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Abstract

I. Bellinghausen, J. Knop und J. Saloga

Universitäts-Hautklinik, Mainz
Allergische/atopische Erkrankungen wie allergische Rhinitis, Asthma bronchiale und atopisches Ekzem werden ganz wesentlich durch Th2-Zellen vermittelt. Der immunologische Mechanismus, der die meisten Menschen vor einer Allergie schützt, ist jedoch noch weitestgehend ungeklärt. Suppressor-T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Immunantworten und bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz. In vielen Tiermodellen konnte gezeigt werden, daß eine ca. 2 – 10% große Population innerhalb der CD4⁺ T-Zellen gleichzeitig die IL-2-Rezeptor-a-Kette (CD25) exprimiert und daß diese CD4⁺CD25⁺-T-Zellen bei der Verhinderung der Tumorimmunität, Autoimmunität, Transplantatabstoßung und chronischen Infektionen von großer Bedeutung sind. Des weiteren wurde gezeigt, daß CD4⁺CD25⁺-T-Zellen auch im humanen peripheren Blut vorkommen und daß sie die Proliferation und Zytokinproduktion von CD4⁺CD25⁺-T-Zellen inhibieren können. Diese Übersicht soll einen Überblick über die Rolle von CD4⁺CD25⁺-regulatorischen T-Zellen bei allergischen/atopischen Krankheiten vermitteln.Correspondence to:
Dr. rer. nat. Iris Bellinghausen
Universitäts-Hautklinik
Langenbeckstraße 1
D-55131 Mainz
Email: [email protected]

Abstract

Allergologie, Jahrgang 28, Nr. 2/2005, S. 62–65

Neue immunmodulierende Strategien bei der spezifischen Immuntherapie

J. Saloga, I. Bellinghausen, B. Klostermann, I. Böttcher und J. Knop

Hautklinik, Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universität,Sonderforschungsbereich ⁵⁴⁸ "Allergie und Autoimmunität", Mainz
Atopisch-allergische Krankheiten sind gekennzeichnet durch überschießende, zumindest initial Th2-dominierte Immunantworten gegen Allergene. Ziel einer immunologisch basierten Therapie muss es daher sein, diese Immunantworten insgesamt zu hemmen und auch qualitativ zu korrigieren. Beides wird bereits durch die klassische spezifische Immuntherapie erreicht, könnte jedoch eventuell weiter verbessert werden durch den Einsatz neuer Adjuvanzien und Allergenpräparationen, ggf. in Kombination mit Biologicals oder autologen "umprogrammierten" Immunzellen.Correspondence to:
Prof. Dr. med. J. Saloga
Hautklinik
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1
D-55131 Mainz
Email: [email protected]

Abstract

Allergologie, Jahrgang 28, Nr. 4/2005, S. 130–133

Die Rolle von dendritischen Zellen bei der Induktion und Modulation der allergischen Immunantwort

I. Bellinghausen, B. König, I. Böttcher, J. Knop und J. Saloga

SFB ⁵⁴⁸ Allergie und Autoimmunität TPA⁴, Universitäts-Hautklinik, Mainz
Dendritische Zellen (DC) sind die potentesten antigenpräsentierenden Zellen und spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von atopischen/allergischen Krankheiten wie dem Asthma bronchiale, der allergischen Rhinokonjunktivitis und dem atopischen Ekzem. Aufgrund ihrer Fähigkeit, antigene T-Zellen zu präsentieren, sind sie auch hinsichtlich der Entwicklung von antigenspezifischen Immuntherapien von großer Bedeutung. Die Stimulation von unreifen, aus Monozyten generierten DC von allergischen Spendern mit Allergenproteinen führt zu einer frühen Aktivierung/Phosphorylierung von STAT6 mit anschließender geringer IL-13-Produktion. IL-13 erhöht die Phosphorylierung von STAT6 in autologen T-Zellen in vitro sowie die Produktion der Th2-Zytokine IL-4 und IL-5, aber nicht die Produktion des Th1-Zytokins IFN-g. Das nach T-Zellaktivierung induzierte kostimulatorische Molekül ICOS und sein Ligand (ICOSL), der auf Monozyten und DC exprimiert wird, spielen eine weitere wichtige Rolle bei der Regulation von Th2-Effektorzellen. Allergengepulste unreife DC, die durch Zugabe von IL-10 in ihrem unreifen Zustand arretiert worden sind, können in T-Zellen Anergie induzieren sowie die verstärkte Produktion von IL-10. Diese anergenen T-Zellen besitzen regulatorische Eigenschaften, indem sie die Proliferation und Zytokinproduktion anderer T-Zellen hemmen können. DC können auch sehr effizient mit Allergen-DNA unter Verwendung von adenoviralen Vektoren transfiziert werden. Transfizierte DC aktivieren vor allem CD8+-T-Zellen und induzieren in CD4+-T-Zellen die Produktion von IFN-g und IL-10. Diese Daten zeigen die Bedeutung von DC bei der Entstehung von atopischen/allergischen Krankheiten und weisen darauf hin, daß DC bei der antigenspezifischen Immunmodulation von großem Nutzen sein könnten.Correspondence to:
Dr. rer. nat. I. Bellinghausen
Universitäts-Hautklinik
Langenbeckstraße 1
D-55131 Mainz
Email: [email protected]

Abstract

J. Knop

Abstract

Allergologie, Jahrgang 24, Nr. 8/2001, S. 323–329

Korrelation immunologischer und klinischer Befunde von Wespengiftallergikern vor und nach Stichprovokation

D. Böcher¹,², G. Metz², I. Bellinghausen¹, J. Knop¹ und J. Saloga¹

¹Universitäts-Hautklinik, Mainz, ²Hautklinik, Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken GmbH, Wiesbaden
Die immunologischen Effekte einer unter ärztlicher Kontrolle durchgeführten Stichprovokation bei Wespengiftallergikern unter spezifischer Immuntherapie (SIT) sind bisher nicht im Detail bekannt. Ziel dieser Studie war es, den Einfluß von solchen Provokationsstichen auf die Proliferation und Zytokinproduktion von T-Zellen im Blut zu analysieren und gleichzeitig zu untersuchen, ob die Wespengift-spezifische Proliferation und Zytokinproduktion eine Vorhersage des Provokationsergebnisses ermöglicht. Die in die Studie eingeschlossenen 15 Wespengiftallergiker zeigten vor der SIT schwere systemische Reaktionen nach Wespenstichen sowie positive Intrakutan-Teste und ein Allergen- spezifisches IgE (RAST-Klasse 2) gegenüber Wespengift. Da sich in diesem speziell selektierten Patientengut 3 – 4 Jahre nach Einleitung der SIT kein Abfall desWespengift- spezifischen IgE und keine Abnahme der spezifischen Hauttestreaktivität darstellten, wurde zur Überprüfung der klinischen Wirksamkeit der SIT eine Stichprovokation durchgeführt. Den Patienten wurde vor und 4 Wochen nach der Stichprovokation Blut entnommen und dieWespengift-spezifische Proliferation sowie die Wespengift-induzierte Zytokinproduktion der Lymphozyten nach Vorstimulation mitWespengift und Restimulation mit anti-CD3/anti-CD28-mAk untersucht. Beim Provokationsstich trat bei einer Patientin 10 min nach dem Stich eine systemische Reaktion mit Blutdruckabfall auf, 5 Patienten präsentierten eine überschießende Lokalreaktion, bei den übrigen Patienten kam es lediglich zu einer Quaddel am Einstichort. Die In-vitro-Daten 4 Wochen nach Stichprovokation ergaben einen geringen (statistisch nicht signifikanten) Anstieg der Wespengift- spezifischen Proliferation der PBMC. Die Wespengift-induzierte IL-4-Produktion der PBMC nahm kaum und die IL-5-Produktion tendenziell zu, während die IFN- -Produktion leicht abnahm (jedoch ohne statistische Signifikanz). Eine Vorhersage des Ergebnisses der Stichprovokation war anhand der Proliferations- und Zytokindaten nicht sicher möglich. Correspondence to:
PD Dr. med. J. Saloga
Universitäts-Hautklinik
Langenbeckstraße 1
D-55131 Mainz

Abstract

Allergologie, Jahrgang 13, Nr. 2/1990, S. 61-79

2. Allergologischer Workshop: Deutsche Gesellschaft für Allergie- und Immunitätsforschung Universitäts-Hautklinik Mainz, Freitag, 9. März 1990

Leitung: Prof. Dr. J. Knop, Mainz, und PD Dr. G. Schultze-Werninghaus, Frankfurt/Main

Abstract

Allergologie, Jahrgang 12, Nr. 4/1989, S. 161-164

Mechanismus der Auslösung von Kontaktallergien durch Metalle

J. KNOP und G. KOLDE

Universitäts-Hautklinik Münster
Kontaktallergien auf Metallsalze wie z. B. Nickelsulfat sind häufig. Bisher ist unklar, wie Metallsalze eine kontaktallergische Reaktion induzieren bzw. auslösen können. Es ist anzunehmen, daß Metallsalze geeignete Proteinkomplexe auf der Oberfläche antigenpräsentierender und akzessorischer Zellen bilden müssen, um einen T-Lymphozyten zu aktivieren. Darüber hinaus erfordert eine effektive Antigenpräsentation zusätzliche funktionelle Leistungen der antigenpräsentierenden Zellen. Diese werden wahrscheinlich durch das zu präsentierende Antigen in den Zellen induziert. Eigene Untersuchungen zeigen, daß allergene Metallsalze wie Nickelsulfat und Kaliumdichromat und auch experimentelle Kontaktallergene wie 2,4-Dinitrofluorbenzol in Langerhanszellen eine Endozytose und eine Interferonfreisetzung induzieren können. Ebenso aktivieren Kontaktallergene Procoagulansaktivität (Gewebefaktor III) in Monozyten. Die sensibilisierende Potenz der Kontaktallergene beruht möglicherweise auf der Fähigkeit, solche oder ähnliche Funktionen in den antigenpräsentierenden Zellen zu erzeugen.Correspondence to:
Prof. Dr. med. J. Knop
Langenbeckstraße 1
D-6500 Mainz

Abstract

Allergologie, Jahrgang 14, Nr. 2/1991, S. 63-87

3. Allergologischer Workshop: Deutsche Gesellschaft für Allergie- und lmmunitiitsforschung, Universitäts-Hautklinik Mainz, Mainz, 14. März – 15. März 1991

Leitung: Prof. Dr. J. Knop, Mainz, PD Dr. G. Schultze-Werninghaus, Frankfurt am Main

Abstract

Allergologie, Jahrgang 14, Nr. 5/1991, S. 169-170

Typ-IV-Reaktionen und ihre Mediatoren – Zelluläre Reaktionen

J. Knop, Mainz

Abstract

Allergologie, Jahrgang 14, Nr. 5/1991, S. 176-179

Zelluläre Reaktionen in der Sensibilisierungsphase des allergischen Kontaktekzems

T. Lipkow¹, J. Saloga¹, A. Enk¹, G. Kolde² und J. Knop¹

¹Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten (Direktor: Prof. Dr. J. Knop), Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, ²Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten (Direktor: Prof. Dr. T.A. Luger), Universität Münster
In der vorliegenden Arbeit wurden Humanbiopsien von gesunden Freiwilligen und BALB/c Mäuseohr-Kryostatschnitte nach epikutaner Applikation von Kontaktallergenen (DNFB und DCP) über einen Zeitraum von 0 bis 24 Stunden auf die Expression von folgenden Oberflächenmolekülen bzw. Zytokinen untersucht: Humansystem: ICAM-1, IFN-γ, CD11a, CDS, CD1, CD3, CD4, CD18. Maussystem: IFN-γ, LYT2, LFA-1, Mac-1, Ia-Antigen. Als wichtige Ergebnisse sind festzuhalten: Es zeigt sich folgender, geregelter, zeitlicher Ablauf des Auftretens der Antigene: Der zuerst (nach 1/2 Std.) auftretenden Sekretion von IFN-γ folgt eine 1/2 Std. später die verstärkte Expression von ICAM-1 an Endothel- und Langerhans-Zellen. Die Identität der Langerhans-Zellen wurde immunelektronenmikroskopisch dokumentiert. Ab etwa einer Stunde kommt es zur Infiltration von Zellen mit CD3- und CDS-Antigenen, danach ab etwa 3 Stunden zur Infiltration mit CD11b bei der Maus, und ab etwa 4 bis 6 Stunden zur Einwanderung von Cd11a und Cd18 und zuletzt Cd4-positiven Zellen. Die Bedeutung dieser Phänomene für den Sensibilisierungsvorgang wird diskutiert.Correspondence to:
Dr. med. T. Lipkow, Langenbeckstraße 1, 6500 Mainz

Abstract

Allergologie, Jahrgang 11, Nr. 9/1988, S. 329-333

Immunmodulation durch Interferon

J. KNOP

Universitäts-Hautklinik Münster
Interferone (IFN α, ß, γ) sind eine Gruppe von Molekülen, die sich auf Grund ihrer Molekülgröße, ihrer unterschiedlichen Aminosäuresequenzen und ihrer vielfältigen biologischen Funktionen unterscheiden. Eine ihrer wesentlichen Wirkungen besteht in der Hemmung der viralen Proteinsynthese. Darüber hinaus induzieren sie die Produktion bestimmter Polypeptide, die Expression verschiedener Zellmembranstrukturen (Rezeptoren, HLA-Antigene) und hemmen das Zellwachstum und die Zellteilung. Diese grundlegenden Wirkungen auf Zellen erklären, warum Interferone so vielfältige modulierende Wirkungen auf so komplexregulierte Systeme wie das Immunsystem haben. Interferone induzieren bzw. verstärken die Expression der Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (Klasse I und II), verstärken einige Effektormechanismen in Makrophagen (IFN γ) und verstärken oder hemmen die Immunglobulin- bzw. Antikörperproduktion, abhängig vom Zeitpunkt und der Höhe der Dosis. Ähnlich unterschiedlich modulierende Wirkungen hat das IFN auf zellvermittelte Immunreaktionen. Darüber hinaus moduliert IFN regulative Systeme der Immunantwort wie das T-Suppressorzellsystem. BestimmteT-Suppressorzellen können durch IFN in vivo und in vitro gehemmt werden; dieses führt zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort. Klinische Bedeutung hat das IFN erlangt, weil es - neben seiner antiviralen Wirkung - auch antibakterielle und antitumoröse Mechanismen verstärken, aber auch autoimmunologische Prozesse induzieren oder verstärken kann.

Correspondence to:
Prof. Dr. med. J. Knop
Von-Esmarch-Straße 56
D-4400 Münster

Abstract

Allergologie, Jahrgang 10, Nr. 9/1987, S. 385-391

Neuere Aspekte zur Ätiopathogenese und Klinik des allergischen Kontaktekzems

J. Knop

Hautklinik (Direktor: Prof. Dr. E. Macher) der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Das allergische Kontaktekzem ist eine entzündliche Erkrankung der Haut, die reproduzierbar und äußerst spezifisch bei sensibilisierten Personen durch Kontaktallergene ausgelost werden kann. Es tritt naturgemäß an den Stellen am häufigsten auf, die potentiellen Kontaktallergenen am meisten ausgesetzt sind. Histologisch ist diese Entzündungsreaktion durch eine Vasodilatation, ein Ödem und ein perivaskuläres lymphohistiozytäres Infiltrat, welches in den Verband der Epidermalzellen eindringt, gekennzeichnet. Die für die Auslösung dieser Reaktion verantwortlichen Zellen sind die sogenannten T-Effektorlymphozyten der Reaktion vom verzögerten Typ. Die Aktivierung dieser Zelle (Sensibilisierung) erfordert eine besondere Art und Weise der Kontaktallergenpräsentation. Diese erfolgt auf epidermalen Langerhanszellen, welche konstitutiv HLA DR bzw. Ia auf ihrer Oberfläche exprimieren. Zusätzlich erfordert die Aktivierung des T-Lymphozyten ein weiteres Signal, welches durch Wachstumsfaktoren gegeben wird (Interleukin 1, Interleukin 2). Keratinozyten sind prinzipiell in der Lage, dieses zweite Signal zu initiieren, indem sie einen Faktor (Epidermis T-Zell aktivierender Faktor) freisetzen. Die Auslösephase ist durch das Heranlocken und die Aktivierung eines entzündlichen Infiltrates gekennzeichnet. Die Reaktion wird durch den aktivierten T-Lymphozyten, der eine Anzahl chemotaxischer und aktivierender Lymphokine freisetzen kann, in Gang gesetzt. Diese spät erscheinende (nach 12 - 24 Stunden) zelluläre Reaktion wird vorbereitet durch eine frühe, entzündliche Phase, die durch eine Gefäßerweiterung und erhöhte Gefäßpermeabilität mit Austritt von Flüssigkeit gekennzeichnet ist. Diese Phase wird ebenfalls durch allergenspezifische T-Lymphozyten eingeleitet. Der T-Effektorlymphozyt wird durch ein System von T-Suppressorzellen kontrolliert. T-Suppressorzellen wirken auf den T-Lymphozyten vermittels bestimmter Faktoren, den sogenannten T-Suppressorzellfaktoren. Einige dieser Faktoren sind bereits chemisch analysiert. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Kontaktallergene selbst in der Lage sind, bestimmte Funktionen in antigenpräsentierenden Zellen zu induzieren und somit Antigenpräsentation und Regulation des T-Lymphozyten zu beeinflussen. Die Analyse der frühen Mechanismen der Sensibilisierung, der Regulation und der Auslösung einer Kontaktallergie erlauben uns möglicherweise eines Tages, gezielter als bisher therapeutisch in diese weitverbreitete entzündliche Dermatose einzugreifen.Correspondence to:
Prof. Dr. med. J. Knop, von-Esmarch-Straße 56, D-4400 Münster

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