Jahrgang 22, No. 1/2004(Januar / Februar 2004)
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 Verdauungskrankheiten
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Intrahepatische Cholestase
Editorial: Molekularbiologie, Genmutationen von Transportern und Hepatologie
Ottmar Leiß, Wiesbaden, Januar
Abstract
Ottmar Leiß, Wiesbaden, Januar 2004
Im Windschatten von epidemiologischen und virologischen Forschungen zur Hepatitis C und klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C haben – für viele unbemerkt – Ergebnisse molekularbiologischer Grundlagenforschung unsere Vorstellungen zur Pathogenese von Erkrankungen der Leber und Gallenwege erheblich verändert. Genetisch determinierte Transportsysteme an der sinusoidalen Membran der Leberzelle bestimmen die Aufnahme von Gallensäuren und Pharmaka in die Leberzelle, andere Transportsysteme sind für die Exkretion an der kanalikulären Membran der Leberzelle verantwortlich. Durch Genmutationen bedingte Defekte oder Störungen dieser Transportsysteme sind für eine Vielzahl von Erkrankungen der Leber und Gallenwege verantwortlich. Das Spektrum cholestatischer Lebererkrankungen, die durch defekte Transportsysteme bedingt sind, ist breit und umfaßt die Krankheitsbilder der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase, die benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase und die intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft. Genetische Mutationen von Enzymen der Gallensäuresynthese mit nachfolgender Anhäufung von atypischen, toxischen Gallensäuren können ebenfalls zu cholestatischen Lebererkrankungen führen. Auch manche Formen der intrahepatischen Gallensteinbildung beruhen auf Mutationen von Transportergenen.
Die Entdeckung und Charakterisierung zahlreicher Transportsysteme an der basolateralen und kanalikulären Zellmembran der Leberzelle hat unser Verständnis der Physiologie der Gallesekretion erheblich modifiziert. Die molekularbiologischen Forschungen haben genotypische Gemeinsamkeiten von phänotypisch sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern wie z.B. der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase und der Schwangerschaftscholestase oder von Gallensteinen, intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft und PBC aufgezeigt.
Das vorliegende Heft von Verdauungskrankheiten zu “intrahepatischer Cholestase” vereint Arbeiten, die aktuelle Ergebnisse der Grundlagenforschung zusammenfassen, mit klinisch orientierten Arbeiten zu cholestatischen Lebererkrankungen. Das nachfolgende Heft von Verdauungskrankheiten behandelt Krankheitsbilder, die eine extrahepatische Cholestase verursachen.
Intrahepatische Cholestase
Molekularbiologie der Gallesekretion und Gendefekte hepatischer Transportsysteme
O. Leiß
Abstract
O. Leiß
Fachbereich Gastroenterologie, Deutsche Klinik für Diagnostik, Wiesbaden
In einer Übersicht wird auf die Bedeutung der Gallesekretion für die Resorption von Lipiden hingewiesen. Zusammensetzung der hepatischen Galle und enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren werden beschrieben. Neue Erkenntnisse zu Transportsystemen an der basolateralen und kanalikulären Membran der Leberzelle werden ausführlich dargestellt, die derzeitigen Vorstellungen zu Mechanismen der Gallesekretion werden erörtert. Das Spektrum der durch defekte Transportsysteme verursachten cholestatischen Lebererkrankungen wird vorgestellt, auf die Krankheitsbilder der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase, der benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase und der intrahepatischen Cholestase in der Schwangerschaft sowie auf cholestatische Lebererkrankungen durch Mutationen von Enzymen der Gallensäuresynthese wird hingewiesen.
Intrahepatische Cholestase
Autoimmune Hepatitis und Overlap-Syndrome
U. Treichel und G. Gerken
Abstract
U. Treichel und G. Gerken
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen
Die autoimmune Hepatitis ist eine seltene Form der chronischen Hepatitis. Die Differenzialdiagnose stützt sich Anamnese und typische serologische Befunde. Zirkulierende Autoantikörper, insbesondere antinukleäre und Glatte-Muskulatur-Antikörper sind besondere Kennzeichen. Die Pathogenese ist wahrscheinlich multifaktoriell mit genetischem Hintergrund. Differenzialdiagnostisch sind sowohl toxische als auch virale Hepatitiden bedeutsam. Overlap-Syndrome sind Überlappungssyndrome von autoimmuner Hepatitis und anderen Formen der chronischen Hepatitis, insbesondere cholestatischer Erkrankungen wie der primär biliären Zirrhose. Patienten mit autoimmuner Hepatitis sprechen sehr gut auf eine immunsuppressive Therapie an. Patienten im Endstadium sind gute Kandidaten für eine Lebertransplantation.
Intrahepatische Cholestase
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
O. Leiß
Abstract
O. Leiß
Fachbereich Gastroenterologie, Deutsche Klinik für Diagnostik, Wiesbaden
Häufigkeit, Epidemiologie und derzeitige Vorstellungen zur Immunpathogenese der mit Destruierung intrahepatischer Gallengänge einhergehenden Autoimmunkrankheit primär biliäre Zirrhose (PBC) werden dargestellt. Auf die diagnostische Bedeutung von Autoimmunantikörpern und die Notwendigkeit einer histologischen Sicherung der Diagnose wird hingewiesen. Klinische Symptome und Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen werden erörtert, die prognostische Bedeutung bestimmter klinischer und laborchemischer Parameter wird diskutiert. Die Therapieoptionen werden ausführlich dargestellt, einschließlich Therapiemaßnahmen bei Pruritus, Osteoporose und Maldigestion. Die Bedeutung der Lebertransplantation als Therapiemaßnahme bei fortgeschrittener Erkrankung wird herausgestellt.
Intrahepatische Cholestase
Differentialdiagnose der intrahepatischen Cholestase
O. Leiß
Abstract
O. Leiß
Fachbereich Gastroenterologie, Deutsche Klinik für Diagnostik, Wiesbaden
Cholestatische Lebererkrankungen können extrahepatische und intrahepatische Ursachen haben; bei den intrahepatischen Cholestasen können hepatozelluläre und kanalikuläre Cholestasen und Cholestasen bei Obstruktion intrahepatischer Gallengänge unterschieden werden. Aus klinischer Sicht umfaßt die Differentialdiagnose der intrahepatischen Cholestase im Erwachsenenalter primäre Lebererkrankungen (z.B. Virushepatitiden, Autoimmunhepatitis, Overlap-Syndrome, PBC und PSC), systemische Erkrankungen, die sich z.T. überwiegend in der Leber manifestieren (z.B. Sarkoidose, Lymphome, Leukämien, Amyloidose u.a.m.), bakterielle, parasitäre und durch Pilze verursachte Infektionen sowie toxische Reaktionen auf Arzneimittel, Fremdstoffe und Gifte. In der vorliegenden Übersicht wird auf Leberbeteiligung bei Infektionskrankheiten, bei rheumatischen Erkrankungen und SLE, bei Lymphomen und hämatologischen Malignomen, auf die Sarkoidose und andere granulomatöse Hepatitiden, auf die Amyloidose, das Stauffer-Syndrom sowie auf Cholestasen bei parenteraler Ernährung und postoperative Cholestasen eingegangen.
Intrahepatische Cholestase
Cholestase in der Schwangerschaft
H. Huchzermeyer
Abstract
H. Huchzermeyer
Medizinische Klinik, Klinikum Minden
Jede cholestatische Lebererkrankung kann während der Schwangerschaft auftreten. Die häufigste Form ist die schwangerschaftsspezifische intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP). Diese Erkrankung ist dadurch charakterisiert, daß die Cholestase klinisch durch den Pruritus sehr deutlich wird, klinisch-chemisch dagegen mäßig und morphologisch nur sehr gering in Erscheinung tritt. Der sensitivste diagnostische Parameter ist die Bestimmung der Gallensäuren im Serum. Jedes Cholestase-Syndrom verkürzt die Schwangerschaftsdauer und erhöht das fetale Risiko (Frühgeburt, Fruchttod). Besprochen werden ebenfalls die primär biliären Lebererkrankungen sowie die genetisch bedingten Cholestase-Syndrome und Hyperbilirubinämien. Die Therapie cholestatischer Lebererkrankungen in der Gravidität mit Ursodeoxycholsäure wird diskutiert.
Intrahepatische Cholestase
Intrahepatische Cholestase im Kindesalter
M. Burdelski und R. Santer
Abstract
M. Burdelski und R. Santer
Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Familiarität, früher Beginn mit schneller Progression zur Leberzirrhose bei fehlenden Gallengangsanomalien zeichnen eine heterogene Gruppe von cholestatischen Lebererkrankungen aus, die nach dem heutigen Kenntnisstand Störungen im Transport von Gallensäuren und Gallelipiden zugeordnet werden. Man spricht daher von progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC). Heute werden 3 verschiedene Typen unterschieden. Der Typ 1 entspricht der ursprünglich unter M. Byler oder Byler disease (PFIC-1) bekannten Erkrankung. Diese Erkrankung wird ausschließlich bei Nachkommen der Byler-Familie, Mitgliedern der Amish-Sekte, beobachtet. Bei Patienten mit identischer Symptomatik, aber fehlendem Bezug zu der Byler-Familie spricht man vom Byler-Syndrom. Weitere Charakteristika sind neben der Familiarität hohe Gallensäurenkonzentrationen bei niedriger katalytischer Aktivität der g-GT im Serum. Es gibt zusätzlich eine offenbar milde Verlaufsform dieser Erkrankung, die benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC). Klinisch-chemisch nicht vom Typ 1 zu unterscheiden ist der Typ PFIC-2, der zuerst bei arabischen Patienten beschrieben wurde. Man spricht vom Byler-like-Syndrom. Der Typ PFIC-3 ist charakterisiert durch ebenfalls bestehende Familiarität, aber mit hoher katalytischer Aktivität der g-GT im Serum bei hoher Serum-Gallensäurenkonzentration. Auch bei dieser Erkrankung gibt es eine milde, oft erst im Erwachsenenalter manifeste Variante, die Schwangerschafts-Cholestase mit/und ohne atypische Gallenkonkrementbildung. Die Behandlung der Erkrankungen besteht bei den Typen 1 und 2 in einer frühen partiellen biliären Diversion vor Manifestation einer Zirrhose oder Fibrose. Dies ist ein palliativer chirurgischer Eingriff, der wahrscheinlich nur bei Patienten mit einer Restfunktion des Transporters Erfolg hat. Bei Versagen dieser Behandlung und bei bereits manifester Zirrhose ist eine Lebertransplantation unumgänglich. Beim Typ 3 sprechen einige Patienten, wahrscheinlich die mit einer Restfunktion des Transporters, auf eine Behandlung mit Ursodesoxycholsäure an. Bei den therapierefraktären Patienten wird ebenfalls eine Lebertransplantation erforderlich.
