Jahrgang 21, No. 1/2003(Januar / Februar 2003)
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 Verdauungskrankheiten
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Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Schweine-Hepatozyten als bioartifizielle Leberunterstützung
E.Q. Sanchez, R.M. Goldstein, G.B. Klintmalm und M.F. Levy
Abstract
E.Q. Sanchez, R.M. Goldstein, G.B. Klintmalm und M.F. Levy
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Editorial: Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen
A. Frilling und C.E. Broelsch
Abstract
A. Frilling und C.E. Broelsch
Das Leberversagen stellt ein dramatisches, lebensbedrohliches Krankheitsbild dar, welches sich sowohl bei einer bisher noch nicht vorgeschädigten Leber als auch bei einer chronischen Lebererkrankung entwickeln kann. Während man den Ausfall der Leberfunktion bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung als akutes Leberversagen definiert, wird dieser Zustand bei Vorliegen einer chronischen Leberschädigung als akute Exazerbation eines chronischen Leberversagens (acute on chronic liver failure) bezeichnet. In den USA werden jährlich etwa 2000 Patienten mit einem akuten Leberversagen registriert [4].
Unterschiedlichste Noxen können zum Leberversagen führen, am häufigsten sind virale Hepatitiden und Medikamententoxizität. In Abhängigkeit von der geographischen Lage ist die akute Virushepatitis für fast 75% der Fälle verantwortlich. Die Ausprägung des Leberversagens korreliert wesentlich mit der Virulenz der zugrunde liegenden Virusform und der Höhe der Viruslast. Das Erkennen der Ätiologie ist von entscheidender Bedeutung, da die Prognose der Erkrankung in hohem Maße von der Ursache des Leberversagens und dem frühzeitigen Einsatz entsprechender Antidote beeinflußt wird. Wegweisende klinische Symptome sind Enzephalopathie, Ikterus und Störung der Blutgerinnung. Obwohl während der letzten 20 Jahre durch Fortschritte in der Intensivmedizin eine Prognoseverbesserung erreicht werden konnte und die Überlebensrate der Patienten mit einem akuten Leberversagen von unter 20% in 1973 auf über 50% in 1988 verbessert werden konnte, geht das akute Leberversagen in Abhängigkeit von der Art der Hepatozytenschädigung auch heute noch mit einer Mortalität von 50% bis 90% einher [1, 3, 5].
Die besondere prognostische Bedeutung der zugrunde liegenden Ursache des akuten Leberversagens belegten die Untersuchungen am King´s College Hospital in London, wonach Patienten mit einer Hepatitis A oder Paracetamol-Intoxikation eine günstige und Patienten mit einer non-A, non-B-Hepatitis oder einer Halotan-induzierten Hepatitis eine besonders ungünstige Prognose aufweisen [3]. Die typische Todesursache ist die Hirnstammeinklemmung als Folge des erhöhten intrakraniellen Drucks und des Hirnödems. Bei Patienten mit einem “acute on chronic liver failure” stehen zunehmender Pfortaderhochdruck, gastrointestinale Blutungen, Gerinnungsstörung und Änderung der Bewußtseinslage im Vordergrund, in deren Folge Sepsis und Multiorganversagen zum Tod führen.
Bei einem akuten Leberversagen ohne eine präexistente hepatische Erkrankung kann sich das Leberparenchym in fast 25% der Fälle regenerieren und die normale Funktion vollständig wiedererlangen [2, 4]. Tritt ein akutes Leberversagen bei chronischer Leberinsuffizienz auf, bedürfen 60% bis 80% der Patienten einer Lebertransplantation, da eine ausreichende Regeneration des Lebergewebes nicht mehr möglich ist.
Die Behandlung des Leberversagens erfordert ein interdisziplinäres intensivmedizinisches Therapiekonzept und zeichnet sich durch höchste therapeutische Herausforderung aus. Aus der historischen Entwicklung heraus lassen sich leberunterstützende Maßnahmen in 2 konzeptionell unterschiedliche Gruppen einteilen. Während in der ersten Gruppe die Funktion der Leber durch mechanische Elimination von Toxinen mittels Hämodialyse, Hämofiltration, Austauschtransfusion, Plasmapherese, Hämoperfusion oder Plasmaperfusion unterstützt wird, ist das Ziel der Maßnahmen in der zweiten Gruppe, die fehlende biochemische Funktion der Leber durch Cross-Hämodialyse, Cross-Zirkulation, extrakorporale Leberperfusion oder bioartifizielle Hepatozytenreaktoren zu ersetzen.
Der entscheidende Durchbruch in der Therapie des akuten Leberversagens, einhergehend mit einer Verbesserung der Überlebensrate auf 70% bis 90%, konnte durch die Einführung der Lebertransplantation erreicht werden. Wegen der Organknappheit werden jedoch nicht alle Patienten mit einem akuten Leberversagen, die einen Organersatz benötigen, rechtzeitig transplantiert und versterben auf der Warteliste. Einen Ausweg aus diesem Dilemma eröffnet die Möglichkeit der Lebendorganspende, die Vorteile einer elektiven Operation und besseren Organqualität bietet.
Aktuelle Leberunterstützungsverfahren, als Überbrückungsmaßnahme bis zur Lebertransplantation oder bis zur Wiedererlangung der normalen Funktion der erkrankten Leber, basieren entweder auf der Theorie der “Albumin-gebundenen Toxine” (Albumin-Dialyse) oder auf der Theorie der “metabolischen Unterstützung” die nur durch Leberzellen (bioartifizielle Hepatozytenreaktoren, extrakorporales Leberunterstützungssystem) gewährleistet werden kann.
Im vorliegenden Themenheft werden aktuelle Leberunterstützungsverfahren und die Lebertransplantation als Therapiemaßnahmen des Leberversagens dargestellt und deren Einsatz kritisch bewertet. Für die Praxis gilt, das Leberversagen frühzeitig zu erkennen und die verschiedenen Patientengruppen zu definieren, einerseits solche, bei denen der Einsatz der geschilderten Verfahren zu einer Restitution der eigenen Leberfunktion führen kann, und andererseits solche, die frühzeitig einer Lebertransplantation unterzogen werden sollen.
Literatur
[1]
Gill R.Q., R.K. Sterling: Acute liver failure. J. Clin. Gastroenterol. 33, 191-198 (2001).
[2]
Hoofnagle J.H., R.L. Carithers Jr, C. Shapiro, N. Ascher: Fulminant hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 21, 240-252 (1995).
[3]
Hughes R.D., J.Wendon, A.E.S. Gimson: Acute liver failure. Gut (Suppl.), S86-S91 (1991).
[4]
Lee W.M.: Acute liver failure. N. Engl. J. Med. 329, 1862-1872 (1993).
[5]
Smithson J.E., J.M. Neuberger: Acute liver failure. Overview. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11, 943-947 (1999).Correspondence to:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. C.E. Broelsch
Prof. Dr. med. A. Frilling
Klinik für Allgemein- und
Transplantationschirurgie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
D-45122 Essen
Email: christoph.broelsch@uni-essen.de
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Leberversagen – Ätiologie und Klinik
A. Canbay, U. Treichel und G. Gerken
Abstract
A. Canbay, U. Treichel und G. Gerken
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen
Das akute Leberversagen (ALV) ist durch akute Leberinsuffizienz (Ikterus und Gerinnungsstörung), hepatorenales Syndrom und hepatische Enzephalopathie gekennzeichnet. Es hat eine hohe Mortalität. Es stellt wie ein akutes Nierenversagen oder ein kardiogener Schock eine lebensbedrohliche Situation dar und umfaßt ein weites Spektrum klinischer, biochemischer und neurophysiologischer Veränderungen. Die Ursachen für ein Leberversagen sind vielfältig: Als häufigste Ursachen gelten Hepatitisviren, Pharmaka und Toxine. Einwirkung dieser Agentien führt zu einer ausgedehnten Zerstörung des Leberparenchyms mit konfluierenden Nekrosen und/oder Apoptose, welche bei Überschreiten einer kritischen Hepatozytenzahl zum Versagen des Organs führt. Bei Vorliegen einer vorgeschädigten Leber wird es als Acute-on-chronic-Leberversagen (AOC) bezeichnet. Die Regenerationsfähigkeit des Organs hängt sowohl von der noch verbliebenen gesunden Leberzellmasse, von der Vorschädigung, als auch vom Alter des Patienten ab.
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Stellenwert der Hämodialyse und Plasmapherese im Therapiekonzept des Leberversagens
M. Wettstein, G.R. Hetzel und D. Häussinger
Abstract
M. Wettstein1, G.R. Hetzel2 und D. Häussinger1
1Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, 2Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Akutes Leberversagen und schwere chronische Lebererkrankungen sind häufig mit progredienten Nierenfunktionsstörungen assoziiert. Hämodialyse und Hämofiltration sind beim akuten Leberversagen wichtige supportive Verfahren, die geeignet sind, die Wasser- und Elektrolytbalance zu erhalten und harnpflichtige Substanzen zu entfernen. Dadurch kann Zeit für die Leberregeneration oder die Vorbereitung einer Transplantation gewonnen werden. Bei Patienten mit niedrigen peripheren Drucken und/oder Hirnödem ist eine kontinuierliche arterio-venöse oder veno-venöse Hämofiltration wegen der geringeren Kreislaufbelastung und Volumenschwankungen günstiger als die intermittierende Hämodialyse. Die Plasmapherese hat günstigen Einfluß insbesondere auf die Koagulopathie bei Leberversagen. Sowohl Hämodialyse und Hämofiltration, als auch die Plasmaseparation haben allerdings nur einen geringen Effekt auf die hepatische Enzephalopathie und das Überleben von Patienten mit akutem Leberversagen. Bei chronischen Lebererkrankungen mit progredientem Nierenversagen kann eine Hämodialysebehandlung sinnvoll sein, wenn eine Reversibilität angenommen wird oder eine Shuntanlage oder Lebertransplantation geplant ist.
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Einsatz des Leberunterstützungsverfahrens MARS in der Therapie von Patienten mit Leberversagen
S. Mitzner, S. Klammt, P. Peszynski, J. Stange und R.Schmidt
Abstract
S. Mitzner, S. Klammt, P. Peszynski, J. Stange und R.Schmidt
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universität Rostock
Zu den Funktionen der gesunden Leber gehört die metabolische Entgiftung und Ausscheidung stark eiweißgebundener Stoffwechsel-Endprodukte. Die Anhäufung von Substanzen dieser Gruppe, wie etwa hydrophoben Gallensäuren oder Bilirubin, kann wesentlich zum Unterhalt und zur Verstärkung von Organdysfunktionen im Leberversagen führen. Humanes Serumalbumin ist der wichtigste Transporter für leberpflichtige, eiweißgebundene, potentiell toxische Metabolite. Diese “albumingebundenen Toxine” (ABT) werden unter anderem mit der Entstehung bzw. Verschlechterung der hyperdynamen hypotonen Kreislaufdysregulation, der hepatischen Enzephalopathie, dem hepatorenalen Syndrom, eingeschränkter hepatischer Proteinsynthese und starkem Juckreiz beim Leberversagen in Zusammenhang gebracht. Mit dem Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) steht erstmals ein Therapieverfahren zur Verfügung, das die schonende und effektive Entfernung von ABT durch eine extrakorporale Blutreinigung ermöglicht. Das Verfahren basiert auf dem Prinzip der Albumindialyse, wobei das Patientenblut an einer feinporösen, nicht albumin-durchlässigen Membran vorbeigeleitet wird, und die Abtrennung der kleinmolekularen ABT erfolgt, indem diese durch die Membran in einen sauberen Dialysatalbuminpool übertreten, der durch Rezirkulation und Wiederaufreinigung ständig erneuert wird. Die aktuelle Datenlage und eine Übersicht der klinischen Studien zum MARS-Verfahren werden in dieser Arbeit vorgestellt und besprochen.
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Einsatz biologischer Unterstützungssysteme bei der Therapie des Leberversagens – Modular Extracorporeal Liver Support (MELS)
T.P. Theruvath, I.M. Sauer, D. Kardassis, N. Obermayer, A. Pascher, M. Götz, A.R. Müller, Th. Steinmüller, P.Neuhaus und J.C. Gerlach
Abstract
T.P. Theruvath, I.M. Sauer, D. Kardassis, N. Obermayer, A. Pascher, M. Götz, A.R. Müller, Th. Steinmüller, P.Neuhaus und J.C. Gerlach
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charité – Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität, Berlin
Trotz Weiterentwicklungen der intensivmedizinischen Behandlungsmöglichkeiten ist insbesondere das akute Leberversagen mit einer hohen Sterblichkeit belastet. Erst die Lebertransplantation konnte die Überlebensrate entscheidend verbessern. Aufgrund des Organmangels und der Notwendigkeit effektiver Leberunterstützungstherapien einerseits und der technischen Weiterentwicklung der extrakorporalen Unterstützungsapparaturen andererseits gewinnt der Einsatz biologischer Leberunterstützungssysteme (LUS) bei der Therapie des Leberversagens ein zunehmendes Maß an Bedeutung. Verschiedene LUS werden heutzutage im klinischen Einsatz evaluiert. Das Modular Extracorporal Liver Support (MELS) System hat dabei zum Ziel, die lebereigene Funktion der Detoxifizierung, Synthese und Regulation zu unterstützen. Der Bioreaktor (CellModule) ermöglicht die Perfusion von 300 – 500 g Hepatozyten in Ko-Kultur mit Nichtparenchymzellen. Das DetoxModule dient mit der Albumindialyse der Reduktion albumingebundener Toxine. Bei Bedarf wird die extrakorporale Therapie durch Nierenersatzverfahren (DialysisModule) ergänzt.
Supportive Maßnahmen und LTX bei Leberversagen – was gibt es Neues?
Lebertransplantation als Therapie des akuten Leberversagens
H. Lang, G. Sotiropoulos, M. Malagó und C.E. Broelsch
Abstract
H. Lang1, G. Sotiropoulos2, M. Malagó1 und C.E. Broelsch1
1Klinik für Allgemein- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Essen,2 Stipendiat der Alexander Onassis Public Benefit Foundation
Die Lebertransplantation mit einem Vollorgan stellt derzeit die erfolgreichste Therapie des akuten Leberversagens dar. Die Notwendigkeit für eine Lebertransplantation kann anhand zuverlässiger Kriterien abgeschätzt werden. In Abhängigkeit von der Ätiologie des akuten Leberversagens liegt die 1-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation zwischen 55% und 70%. Bei Paracetamol-Vergiftung finden sich mit etwa 75% sogar noch etwas höhere Überlebensraten. Die wichtigsten Ursachen für die hohe perioperative Morbidität und Mortalität stellen neurologische und septische Komplikationen dar. Darüber hinaus ist es in der Notfallsituation häufig unvermeidlich, auch marginale oder blutgruppeninkompatible Spenderorgane für die Transplantation zu akzeptieren. Dies hat eine erhöhte Inzidenz an initialer Nichtfunktion des Transplantats und akuten Abstoßungen zur Folge. Im Vergleich zur elektiven Lebertransplantation ist die Rate an Retransplantationen nach akutem Leberversagen etwa doppelt so hoch. Die auxiliäre Transplantation beruht auf der potentiellen Regenerationsfähigkeit der Leber beim akuten Versagen. Die Überlebensraten liegen mit 63% im Bereich der Vollorgantransplantation. Bei Restitutio der patienteneigenen Leberfunktion kann somit die lebenslange immunsuppressive Therapie vermieden werden. Aufgrund vermehrter vaskulärer und septischer Komplikationen und der nicht vorhersehbaren Regenerationsfähigkeit der Leber stellt die auxiliäre Lebertransplantation derzeit noch kein Standardverfahren dar.
