Jahrgang 38, No. 11/2009(November)
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 Nieren- und Hochdruckkrankheiten
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Supplement
Der schwere Stand der Leitsubstanzen. Aktivierungsprobleme des Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Losartan
K.-U. Petersen
Abstract
K.-U. Petersen
Medizinische Fakultät der RWTH Aachen
Erst kürzlich hat die Möglichkeit von Wirksamkeitsverlusten des Plättchenhemmers Clopidogrel, erklärbar über eine unzureichende Aktivierung des Prodrugs Clopidogrel durch das zuständige hepatische Enzym (CYP 2C19, eine Isoform aus dem Zytochrom P450-System), große Aufmerksamkeit gefunden. Ähnliches zeichnet sich bei Losartan ab, der Leitsubstanz der Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB). Die klinische Wirkung von Losartan beruht in der Hauptsache auf der Bildung eines aktiven Metaboliten durch eine weitere CYP-Isoform, CYP 2C9, das wie CYP 2C19 eine polymorphe Expression aufweist. Das bedeutet, dass bei den zuständigen Genen eine oder beide Kopien (Allele) mutiert sein können, mit potenziellen Folgen für die Aktivität des Enzyms: reduziert, wenn nur ein Allel betroffen ist, praktisch fehlend, wenn beide Allele betroffen sind (heterozygot/homozygot). Bei der in Europa dominierenden Bevölkerung sind über 30% heterozygot und etwa 2,5% homozygot für mutierte CYP-2C9-Allele. Eine deutlich reduzierte Aktivität von CYP 2C9 ist auch in Gegenwart von Medikamenten möglich, die mit Losartan um CYP 2C9 konkurrieren, zum Beispiel Tamoxifen, Phenytoin und Valproinsäure. Neben einer Reihe von Probanden-Studien zur Aktivierung von Losartan haben zwei Studien an Patienten mit hypertensiver Nephropathie besonderes Gewicht. In beiden Studien war bei Trägern minderfunktioneller CYP-2C9-Allele die Wirkung von Losartan auf den Blutdruck vermindert oder blieb aus. Eine unzureichende Wirksamkeit von Losartan ist daher nicht unbedingt das Signal für einen Wechsel der Substanzklasse oder die Hinzunahme eines weiteren Antihypertensivums. Eher kommt bei Verdacht auf eine insuffiziente CYP-2C9-Aktivität ein Angiotensin-Rezeptor-Blocker infrage, der nicht von CYP 2C9 beeinflusst wird. Damit scheiden Irbesartan und vielleicht auch Candesartan als Alternativen aus, die beide von CYP 2C9 inaktiviert werden (Irbesartan > Candesartan) und daher unerwartet starke Effekte zeigen können. Unter den übrigen verfügbaren Angiotensin-Rezeptor-Blockern liegen Olmesartan und Telmisartan am oberen Ende der Wirksamkeitsskala, wobei Olmesartan wegen seines praktisch fehlenden Interaktionspotenzials mit Enzymen des Arzneistoffwechsels und -transports vielleicht am interessantesten ist. Die neuen Erkenntnisse zu Losartan lassen vermuten, dass nun auch bei den Angiotensin-Rezeptor-Blockern die Leitsubstanz durch nachrückende Stoffe überholt wird. Zugleich belegen sie die Notwendigkeit, bei der Arzneimittelentwicklung Stoffe zu bevorzugen, die in möglichst geringem Ausmaß mit Enzymen des Arzneistoffwechsels interferieren.Correspondence to:
Prof. Dr. med. K.-U. Petersen
Pharmakologe und Toxikologe
Medizinische Fakultät der RWTH Aachen
Oberdorfstraße 22
D–52072 Aachen
Email: karluwe.petersen@post.rwth-aachen.de
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