Jahrgang 32, No. 1/2003(Januar 2003)
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 Nieren- und Hochdruckkrankheiten
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Tubulo-interstitielle Nierenerkrankungen IV*
NA
Mitteilung, Personalia
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Tübingen
Pathomorphologie der tubulointerstitiellen Nephropathien
H. V. Gärtner und Th. Eigentler
Abstract
H. V. Gärtner und Th. Eigentler
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Tübingen
Unter tubulointerstitiellen Nephropathien (TIN) versteht man entzündliche Nierenerkrankungen mit Manifestation im Bereich von Tubuli und Interstitium ohne primäre glomeruläre und vaskuläre Beteiligung. Die Art der tubulären Dysfunktion ist dabei abhängig von der Schwere und dem Ort der tubulointerstitiellen Schädigung. Die Langzeitprognose wird durch das Auftreten einer interstitiellen Fibrose bestimmt. Ätiologisch und pathogenetisch stellen die TIN sehr heterogene Erkrankungen dar, die, abhängig vom Stadium, in akute und chronische Formen unterteilt werden. Pathogenetisch sind vor allem immunologische Mechanismen, sowohl T-Zell-vermittelt als auch humoral, relevant, die zum einen in einer direkten Immunantwort, auf ein vor Ort lokalisiertes Antigen, zum anderen auch in einer indirekten Reaktion auf die im tubulointerstitiellen Raum abgelagerten “Endprodukte” einer an anderer Stelle abgelaufenen primären Immunreaktion, erfolgen können. Bei den nichtimmunologischen Pathomechanismen sind mechanische, ischämische oder toxische Faktoren von Bedeutung. Zu der Gruppe akuter TIN werden folgende ätiologisch und pathogenetisch differente Entitäten gezählt: infektiöse-bakterielle/virale (direkt/indirekt), medikamentöse (allergisch/toxisch) Formen, sowie sekundäre TIN-Formen bei Systemerkrankungen mit primärer Glomerulopathie (z.B. SLE, Goodpasture-Syndrom). Auch eine akute interstitielle Transplantatabstoßung ist mit dem Bild einer akuten TIN assoziiert. Alle akuten TIN können prinzipiell ausheilen, bei Persistenz des Entzündungsprozesses folgt ein Übergang in eine chronische TIN mit Entwicklung einer interstitiellen Fibrose. In der ebenfalls ätiopathogenetisch heterogenen, durch das gemeinsame morphologische Substrat einer interstitiellen Fibrose charakterisierten Gruppe der chronischen TIN lassen sich folgende Formen unterscheiden: infektiöse TIN (chronische Pyelonephritis), Refluxnephropathie, chronisch obstruktive Nephropathie, Analgetikanephropathie, chronische TIN bei monoklonaler Gammopathie, durch Schwermetalle induzierte TIN (Cadmium, Blei), chronische TIN bei Stoffwechselerkrankungen (Gicht, Oxalose), Balkannephropathie, Sarkoidose, radiogene Nephropathie, sowie eine chronische TIN im Rahmen von Abstoßungsreaktionen. In der Pathogenese und Progression der TIN kommt dem Tubulusepithel als Mediatorenproduktionsstätte eine Schlüsselrolle zu. Die durch das Tubulusepithel als Reaktion auf ein schädigendes Agens freigesetzten Mediatoren bewirken über Chemotaxis eine Infiltration immunkompetenter Zellpopulationen (Makrophagen und Lymphozyten), die ihrerseits weitere Mediatoren freisetzen. Im Zusammenspiel (Cross-Talk) des Tubulusepithels mit den eingewanderten Zellen und den Zellen der Matrix erfolgt die Auseinandersetzung mit dem schädigenden Agens, mit dem Ziel dieses zu beseitigen – die Erhaltung der Individualität als Dogma der Immunologie. Dabei kommt es aber auch zu organschädigenden Prozessen – den tubulointerstitiellen Nephropathien. Der Prozess kann mit einer restitutio ad integrum ausheilen oder irgendwann – die Gründe dafür sind weitgehend unklar – in eine chronische Phase mit Entwicklung einer interstitiellen Fibrose übergehen, wobei Wachstumsfaktoren, im besonderen TGF-b eine entscheidende Rolle spielen.
Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie und Nephrokalzinose: Eine Übersicht
A. Fournier, R. Demontis, R. Oprisiu, B. Boudailliez und J.M. Achard
Abstract
A. Fournier1, R. Demontis3, R. Oprisiu1, B. Boudailliez3 und J.M. Achard4
1Nephrology Department, CHU Amiens, France, 2Nephrology Department, CH Creil, France, 3Pediatry Department, CHU Amiens, France, 4Physiology Department, Limoges CHU, France
Die Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalzurie und Nephrokalzinose ist eine Erkrankung, die von funktionsinaktivierenden Mutationen auf dem Parazellin-kodierenden Gen verursacht wird, einem integralen Protein der engen Verbindung des dicken aufsteigenden Astes der Henle-Schleife (TAL). Dieses Protein steuert die parazelluläre Reabsorption divalenter Kationen im TAL. Der Erbgang ist autosomal rezessiv und wird daher durch Konsanguinität begünstigt. Die Erkrankung ist selten. Bislang sind nur 53 Patienten bekannt. Die klinische Präsentation, im Alter von etwa 10 Jahren, ist hauptsächlich verbunden mit Harnwegskomplikationen der Nephrokalzinose und Steinbildung, assoziiert mit hypomagnesiämieinduzierten Muskeldysfunktionssymptomen. Hauptkriterien neben der Nephrokalzinose sind Hyperkalzurien, assoziiert mit – in Anbetracht der Hypomagnesiämie unverhältnismäßig hoher – Magnesiumausscheidung. Dies muß in Relation zu dem dem Alter entsprechenden niedrigeren Niveau der Magnesiumausscheidung gesehen werden. Normale Konzentrationen von Kalium, Phosphat, Renin und Aldosteron, sowie das Vorhandensein einer metabolischen Azidose erlauben die Differenzierung dieser Erkrankung von anderen renalen Tubulopathien mit Magnesiummangel, wie sie etwa beim Gitelman- und beim Bartter-Syndrom vorkommen, von Mitochondrienzytopathien und von familiärer Hypomagnesiämie mit Hypokalzurie. Eine normale Oxalurie (im Verhältnis zum Alter zu interpretieren) ist wichtig, um eine primäre Hyperoxalurie als Ursache der Nephrokalzinose auszuschließen. Funktionstests bei 2 Patienten mit neuen Missense-Mutationen auf Parazellin-1 (G 162 V und A 132 V) zeigten eine abgeschwächte kalziurische und magnesiurische Reaktion bei gleichbleibender natriuretischer Reaktion auf Furosemid, sowie eine abgeschwächte kalziurische Reaktion auf Magnesiumchloridinfusion und waren somit der erste funktionelle Beweis dafür, daß diese Parazellinmutationen funktionshemmend sind und zu einer verminderten Reabsorption divalenter Kationen im TAL führen. Außerdem war die übermäßige Imposition von Furosemid auf C12 Mg-Infusion auch mit einer abgeschwächten kalziurischen und magnesiurischen Reaktion bei gleichbleibender natriuretischer Reaktion assoziiert, was darauf schließen läßt, daß die Parazellin-gekoppelte parazelluläre Bahn für divalente Kationen saturierbar ist. Trotz einer auf Thiazid, Kaliumzitrat und Magnesiumsupplementation basierenden Behandlung schreitet die Erkrankung unaufhörlich bis zur terminalen Niereninsuffizienz fort, die bei 50% der Patienten durchschnittlich im Alter von 19 (14 – 35) Jahren eintritt. Wie bei einem intrinsischen Nierendefekt nicht anders zu erwarten, ist die Erkrankung durch Nierentransplantation definitiv heilbar.
Die Nephrokalzinose mit besonderer Berücksichtigung der Differentialdiagnose und der bildgebenden Verfahren
J. Bahlmann
Abstract
J. Bahlmann
Abteilung Nephrologie,Forschungszentrum der Medizinischen Hochschule Hannover am Krankenhaus Oststadt
Die Nephrokalzinose besteht in der Ablagerung von Kalziumsalzen im Nierengewebe. Für die Diagnose sind die bildgebenden Verfahren wesentlich. Das Auffinden kalkdichter Strukturen war früher eine radiologische Domäne, die inzwischen durch die Sonographie ergänzt und teilweise ersetzt wird. Die sonographischen Muster ringförmiger hyperechogener Strukturen an der Markrindengrenze müssen unbedingt erkannt werden, da sie vor den röntgenologisch nachweisbaren kalkdichten Verschattungen auftreten. Wichtig ist es, den diagnostischen Blick hierfür zu schärfen, denn eine frühe Diagnosestellung ermöglicht häufig therapeutische Eingriffe, die weitere renale Verkalkungen und auch Nierensteinbildungen verhindern und die Nierenfunktion stabilisieren mit Ausnahme der prognostisch sehr ungünstigen hereditären Erkrankungen, wie der primären Oxalose, die frühzeitig zur terminalen Niereninsuffizienz führen.
Pathomorphologie der Transplantatabstoßungsreaktion
H.V. Gärtner und Th. Eigentler
Abstract
H.V. Gärtner und Th. Eigentler
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Tübingen
Die Nierentransplantation ist heute weltweit das Therapieverfahren der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Trotz Optimierung der Transplantationsbedingungen in den letzten Jahrzehnten sind Abstoßungsreaktionen auch heute noch von entscheidender prognostischer Relevanz für das Transplantatüberleben. Pathogenetisch lassen sich zellvermittelte und humorale Abstoßungsmechanismen unterscheiden, wobei neben den MHC-Klasse-I/II-Komplexen (Major-Antigene) auch non-MHC-Moleküle (Minor-Antigene) in den Abstoßungsprozeß involviert sind. Morphologisch werden die Abstoßungsreaktionen in hyperakut, akut und chronisch unterteilt. Das morphologische Bild einer akuten Abstoßungsreaktion ist durch unterschiedlich dichte interstitielle Infiltrate von CD4+ und CD8+-Lymphozyten sowie Makrophagen charakterisiert, die Tubulitis ist das entscheidende morphologische Substrat. Fakultativ können Abstoßungsprozesse im Bereich der Gefäße (akute vaskuläre Abstoßung) sowie der Glomerula (akute Transplantatglomerulopathie) auftreten. Bei der chronischen Abstoßungsreaktion handelt es sich um einen progredienten Abstoßungsprozeß, der mit einem fortschreitenden, nicht reversiblen Funktionsverlust korreliert. Obligat sind tubulointerstitielle Veränderungen mit interstitieller Fibrose, Tubulusdestruktion, Tubulusatrophie und Infiltraten immunkompetenter Zellen. Fakultativ sind vaskuläre Abstoßungsprozesse in Form einer chronischen Transplantatvaskulopathie mit stenosierender Intimafibrose und/oder glomeruläre Abstoßungsprozesse mit dem Bild einer chronischen Transplantatglomerulopathie. Die akute Abstoßung stellt einen entscheidenden Prädiktor für eine chronische Rejektion dar. Die chronische Abstoßungsreaktion ist die wichtigste Ursache für die Entwicklung eines chronischen Transplantatversagens. Das mit einem chronischen Transplantatversagen korrelierende morphologische Bild wird als Transplantatnephropathie bezeichnet. In der Entwicklung einer Transplantatnephropathie spielen zusätzlich zu den alloantigenabhängigen d.h. immunologischen Parametern, alloantigenunabhängige Faktoren (z.B. Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen) eine wichtige Rolle, die die primären immunologischen Prozesse aggravieren, was über einen Circulus vitiosus eine weitere morphologische Befundverschlechterung mit Progression der Transplantatdysfunktion bedeutet. Letztlich resultiert dieser Prozeß in einer Zunahme der extrazellulären Matrix.
Aktivität der induzierbaren NO-Synthetase als Rejektionsmarker nach Nierentransplantation
H.M. Rothe, K. Fischer, O. Rettkowski, Th. Langer, H. Heynemann, P. Fornara und B. Osten
Abstract
H.M. Rothe1, K. Fischer2, O. Rettkowski2, Th. Langer1, H. Heynemann2, P. Fornara2 und B. Osten1
Universitätskliniken für 1Innere Medizin II und 2Urologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle/Saale
Nitrat + Nitrit im Serum wurde in mehreren Arbeiten als Marker akuter Rejektionen nach Transplantation empfohlen. Auch in der Niere erfolgt eine Aktivierung der induzierbaren NO-Synthetase, wie Smith und Mitarbeiter 1996 zeigten. Eine Differenzierung zwischen Rejektion und Infektion ist mit diesen Parameter nicht möglich – Ziel unserer Studie war deshalb, zu untersuchen, inwieweit Nitrat + Nitrit im Serum als Screeningparameter im unmittelbar postoperativen stationären Verlauf eingesetzt werden kann. Es wurden 40 Patienten eingeschlossen, bei denen tägliche Messungen zusätzlich zu den üblichen Nierenfunktionsparametern erfolgten. Die Kurvenverläufe wurden retrospektiv mit den klinischen Verläufen korreliert. Dabei fanden wir einen negativen Voraussagewert bezüglich einer Rejektion von 95,35% ± 4,65 (p < 0,01). Die Sensitivität betrug 91,9% ± 8,1 (p < 0,01), die Spezifität 73,5% ± 13,5 (p < 0,05). Zusammenfassend kann man feststellen: Nitrat + Nitrit im Serum ist ein sensitiver, preisgünstiger aber wenig spezifischer Marker einer akuten Rejektion. Gefolgt von spezifischeren Tests kann es als Screeningparameter die oft heikle Entscheidung pro oder contra Biopsie erleichtern.
Interstitielle Veränderungen nach Nierentransplantation
R. Schindler
Abstract
R. Schindler
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Charité, Virchow-Klinikum, Humboldt-Universität, Berlin
Bereits vor Nierentransplantation finden sich tubulointerstitielle Veränderungen im Transplantat, in 40% als leichte interstitielle Fibrose und in 6% als tubuläre Atrophie, wahrscheinlich aufgrund der zunehmenden Akzeptierung von älteren Spendern. Die Häufigkeit dieser Veränderungen nimmt im Verlauf zu, interstitielle Fibrose und Inflammation wird auch in gut funktionierenden Transplantaten in über 80% nach einem Jahr beobachtet. Das Ausmaß dieser interstitiellen Veränderungen ist ein hochsignifikanter Risikofaktor für das spätere Transplantatüberleben. Eine Vielzahl von Ursachen kommen für interstitielle Veränderungen in Betracht. Beim Spender sind dies ischämische Episoden und der Hirntod selbst, beim Empfänger spielt die Immunsuppression mit Kalzineurin-Inhibitoren und der Hochdruck eine wesentliche Rolle. Akute und chronische Abstoßung führen zu tubulointerstitiellen Schäden, ebenso wie bakterielle und virale (CMV, Polyoma) Infekte. Arzneimittelinduzierte allergische interstitielle Nephritiden werden oft nicht korrekt diagnostiziert. Sie sind sicher viel häufiger als angenommen, können doch eine Vielzahl an Medikamenten die nach Transplantation gegeben werden, eine interstitielle Nephritis auslösen.
