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Jahrgang 31, No. 8/2005(August 2005)
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| Preis für gesamte Ausgabe: 24.80$ |  |
Editor's Note
Editor's Note: Wetterbericht Sommerschnittchen
Klaus Waßermann
387
20$
Abstract
I
I get the news I need on the weather report
I get all the blues I need on the weather report
(Simon and Garfunkel)
Wetterberichte strapazieren unsere Entäuschungsbereitschaft und Frustrationstoleranz, weil sie immer ein Quentchen einkalkulierten Zweckoptimismus enthalten, der uns zwiespältig zurückläßt. Die sporadisch im NEW ENGLAND JOUNAL OF MEDICINE erscheinenden Phase-III-Tumorstudien sind solche Wetterberichte.
Die EGFR -Familie ist Teil eines komplexen Netzwerks, das an zentraler Stelle die intrazelluläre Signalübertragung beeinflußt. Da EGFR in vielen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen gefunden wurde, konzentrierte sich die Forschung nach neuen anti-tumor-agents auf diesen Weg. Sowohl Gerlotinib (Iressea) wie auch Erlotinib (Traceva) inhibieren die Tyrosin-Kinase-Aktivität von ERGF und sind deshalb ausführlich studiert worden. Iressa hat enttäuscht und wurde nach anfänglicher Begeisterung sozusagen heimlich verscharrt. Es hatte wider Erwarten zu regnen begonnen, die Überlebenszeit von NSCLC-Patienten verkürzte sich unter dieser Substanz; Korrekturen wurden in Auftrag gegeben, kaum daß die Originalabeit drucktrocken war.
Eine vielbeachtete Metaanalyse zur Prognoseverbesserung der adjuvanten Chemotherapie nach R0-Resektion von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen wurde jetzt randomisiert und doppelblind durch zwei Arbeitsgruppen des National Cancer Institute of Canada und des National Cancer Institute of the United States auf ihre Stichhaltigkeit überprüft [1]. 482 operierte Patienten der Stadien IB bis II wurden eingeschlossen, 242 in den Chemotherapiearm (Vinorelbin plus Cis-Platin), 240 in den Beobachtungs-/Plazeboarm. Die Ergebnisse bewiesen nach einer Rekrutierungszeit von insgesamt 9 Monaten: 1. Einen signifikanten Überlebensvorteil der Gesamtgruppe aller Chemotherapiepatienten (p = 0,0009) 2. Eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens der Chemotheapiepatienten (p < 0,01), sowie 3. Einen Überlebensprofit des Chemotherapiearms in den Stadien IIA und IIB (p = 0,004). Lediglich für die Gruppe IB konnte keine postoperative Empfehlung ausgesprochen werden (Chemotherapie vs. Beobachtung p = 0,79).
Klinische Ergebnisse über den anderen der ebengenannnten Tyrosin-Kinase-Inhibibitoren, nämlich Erlotinib (Tarceva), liegen nun vor [2]. Vollendetes Behagen ist es nicht, was von ihnen ausgeht. Man hätte sich mehr Zuversicht gewünscht.
Doch zu den Details:
Insgesamt 731 multizentrisch und multinational rekrutierte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (IIIB, IV) wurden in die Studie eingeschlossen. Eine Vorbehandlung mit ein oder mehreren Chemotherapiekombinationen – in mehr als 90% Cis-Platin-haltige Regime – waren erfolgt. Randomisiert wurde nach dem 2/1-Schema (488 Erlotinib/243 Plazebo), Stratifizierung gemäß Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Tumorhistologie, Raucherstatus, EGFR-Expressionsstatus.
Primäre Studienziele waren: Gesamtüberleben und progressionfreies Überleben.
Ergebnisse: In der Verum-Gruppe betrugen die CR- und PR-Raten 0,7 bzw. 8,5%, die mediane Responsedauer 7,9 Monate. Gegenüber der Plazebogruppe war das eine mit p < 0,001 hochsignifikante statistische Differenz. Das Gesamtüberleben der Verumgruppe war mit 6,7 Monaten signifikant länger als die 4,7 Monate des Plazeboarms (p < 0,01). Die Wahrscheinlichkeit einer positiven Antwort auf Erlotinib unter NSCLC-Patienten war unabhängig von der körperlichen Fitness, dem Alter, der Reaktion auf die Vortherapie; sie korrelierte aber hochpositiv mit dem weiblichen Geschlecht (p = 0,006), dem Nichtraucherstatus (p > 0,001), asiatischer Herkunft (p = 0,02), dem Nachweis eines Adenokarzinoms (p < 0,001) und der EGFR-Expression auf dem Tumor (p = 0,03).
Ein Sieg der third line Therapie? Ich glaube nicht. Eher eine Ironie der Vernunft. Der Cluster, der offenbar eindeutig profitiert, sind nichtrauchende Asiatinnen mit Adenokarzinomen, also die Gruppe mit dem geringsten Risiko der Entwicklung eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.
Überträgt man den Frauenanteil der Einfachheit halber auf die ethnische Gruppe der Asiaten (Tab. 1) [2], gewinnt man einen Überblick über die Größenordnung der Nutznießer. Sie umfaßt ca. 4 – 8% der Erlotinib-Gruppe und ist in einem Bereich lokalisiert, der es verbietet, von einem allgemeinen Profit der Therapie durch alle Untergruppen hindurch zu sprechen. Das Ergebnis entläßt uns mit einem deutlichen Handicap.
II
Ich darf nicht alles erzählen. Soviel aber doch: wir hockten in einer Glasvitrine hoch oben zwischen dem fünften und dem achtzehnten Stock. Von Außen gewinnt man bei fast zugesperrten Augen den Eindruck, als schwebten einige Menschen in einem erleuchteten Quader über einem dunklen Nichts. Die Glastüren im Erdgeschoß waren mühelos ohne erkennungsdienstliche Behandlung beiseite geglitten, wie für einen bekannten Gast. Es ist in diesem frischhergerichteten Gebäude auch nicht üblich, daß man am Knarren der Türfüllung erkennen könnte, welches Zimmer eben geöffnet wird. Alles vollzieht sich in einem Hauch, einem beflissenen Ausweichen, einem diskreten Beiseiteschauen. Mehr war es nicht als gutgeschmierte Befremdlichkeit; nein, im Grunde ohne diesen Unruhekern: Indifferenz. Noch mußte ich durch einen endlos weiten und schwindelnd hohen Raum, dessen Ausdehnung aber mit meinem weiteren Vorwärtsdringen zunahm; ich wanderte durch eine dunkle Steppe – zu einer Thekeninsel genau in der Mitte, und wies mich bei einer müden Empfangsdame aus. Von ihr erfuhr ich den Weg zu den Fahrstühlen. Oben angelangt hatte man Zugang zu den Verhandlungszimmern, aber nur, wenn man über einen speziellen Code verfügte, den man in eine kleine an der Seitenwand befestigte Tastatur eintippen mußte, um die Tür öffnen zu können. Ich hatte keinen Code, und so lief ich in diesem kleinen Käfig, dem Warteraum, ruhelos auf und ab, bis ich erkannt und erlöst wurde.
Es gab in der Tat noch diese altmodischen “Türgriffe”. Man hielt ungewollt nach ihnen Ausschau, da auf die Tür ein Griff gehört. Aber selbst wenn er vorhanden war, öffnete sich die Tür bei seiner Betätigung keineswegs. Man konnte ihn ganz normal wie einen Hebel hinunterdrücken, und er federte auch wieder wie gewohnt in seine horizontale Position zurück. Aber all diese kraftvolle Tätigkeit, all diese fleißig-rührende kratzende Mechanik, all das Reiben und Knarren und Schleifen und Knirschen beim Wiederaufrichten – all das führte zu nichts: Die Tür blieb ungerührt, nur noch Dekor, eine Art akustischer Reminiszenz vergangener Funktionalität, ein trompe d’oeil. Eine Erinnerung an die Zeit, in der man sein Hinein- und Hinausgehen, den Wechsel der Richtungen und den Gang durch eine Vielzahl von Räumen noch selbst bestimmen konnte. Jetzt sind Räume autonome, dreidimensionale Gebilde. Sie beherbergen uns nicht oder doch nur widerstrebend; sie bieten uns ihre Abgeschlossenheit nicht dar als Schutz oder Inseln der Ruhe. Wir werden als Fremdkörper hineingelassen und notfalls festgehalten. Desgleichen mit den Gebäuden. Die gleiche stumme Feindseligkeit, sie brauchen uns nicht (siehe die programmatische Schrift von João da Silva: Kontextfreie Kuben. Autonomie in der Architektur. Brasilia, 2006; die Streitschrift von Edvard Gory: Menschleere. Gegen einige autonomistische Auswüchse in der modernen Architektur. Bantham, New York, 2006; und schließlich die psychoanalytische Studie von Aglaja Zürn-Bertschie: Raumangst. Ein nichtödipaler, spätpubertärer Über-Ich Konflikt. Amman, Zürich, 2006).
Diesmal war es ein freundlicher Dicker, der mich erlöste. Er flüsterte mir etwas zu, zischelte. Dabei nahm ich seinen Mundgeruch wahr, der – wie immer bei hingebungsvollen Flüsterern – nach Banane und Zahnpasta schmeckte. Er hielt sein Gesicht so nah an meines und bohrte seine Augen so in meine, daß ich ihn zwar anstarren mußte, aber, da ich weitsichtig bin, nichts sah, selbst durch den Leseteil meiner Brille nicht. Er erlebte diese Vertraulichkeit vermutlich als etwas zwischenmenschlich Bedeutsames. Ich setzte mich auf einen Stuhl am Tischende, sodaß ich mich bei beginnender Dunkelheit in der riesigen Scheibe mustern konnte: meine ungepflegten, immer wieder in dir Stirn fallenden Haare, mein spitzes Kinn und meine gut arrangierte Aufmerksamkeitsetude vor der anthrazitfarbenen Silhouette der Landeshauptstadt.
Mit vorwiegend älteren Herrschaften wurden metaphysische Probleme erörtert. Dazu gab es Schnittchen. Große, rechteckige Schnittchen auf Silberplatten, die mit arabeskem Schmiedehandwerk umgeben waren. Aufeinandergetürmte Schnittchen, Knäckebrotschnittchen, Vollkornbrotschnittchen in Oktagonen, kreisrunde Pumpernickelschnittchen und belegte Brötchenhälften, so ineinandergedrängt und miteinander zerworfen, daß sie beinahe immerzu ihren Belag tauschen mußten. So trieb schon der Lachs in den Schinkensee und dieser wiederum auf die durchlöcherte Käseebene zu. Von vergleichbaren Ereignissen werden Sie im Gedächtnis behalten haben: eine halbaufgerollte Scheibe Schinken oder Käse, eine “Tolle” nannte man das früher als Haartracht bei den Mädchen, mit einem daneben ruhenden Salatblatt oder einem Klecks (aus wieviel Prisen besteht übrigens ein Klecks?) “pikanter” Sauce oder einer Messerspitze Petersilie darüber hin gebreitet. Man formt das Brötchen, indem man es auf beiden Längsseiten zu einer Art Boot oder Kahn zusammendrückt und es zwischen den gewellten Lippen hindurchschiebt, die sich so genießerisch und delikat dieser Köstlichkeit anschmiegen, als wollten sie eins mit ihr werden. Nur die folgenden Kaubewegungen lassen vermöge ihrer übertriebenen Masseterbetonung und der absolut schmachtenden Hohlwangigkeit erkennen, daß sich im Mund nichts als Luft befindet.
Lachsschnittchen sind sehr gefragt, auch kleinturmhohe, mit einer Plastiklanze durchbohrte Pumpernickelschnittchen in der Form von Stufenraketen, zwischen denen alles so sicher kleben bleibt, daß man sich die Butter sparen kann. Bloß keine Kanapees, keine “garnierten” Häppchen aus getoastetem Weißbrot oder winzige Küchlein,die sich auf der Daumenspitze balancieren lassen: keinesfalls! Schnittchen, gehaltvolle, robuste, solide Schnittchen. Teilweise noch mit der harten Kruste, die an ihre rustikale Brotherkunft erinnert. Es gibt eine andere Kauvariante: die mit vollem Mund. Aber da dies in Wirklichkeit nur die aufgeblasenen Wangen sind, Luft also, die Fülle suggeriert, handelt es sich ebenfalls um die Vorspiegelung von Genuß zu Werbezwecken. Gremien sind einfach nur Schnittchenversammlungen, orgiastische Kauwettbewerbe, gegebenenfalls Buffetersatz, gewiß aber auch wohltuende Brunchgespräche.
Klaus Waßermann
Literatur
[1]
Winton T., R. Livingston, R. Johnson, J. Rigas, M. Johnston, C. Butts et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 352, 2589-2597 (2005).
[2]
Shephard F.A., J.R. Pereira, T. Ciuleanu, E.H. Tan, V. Hirsch, S. Thongpraser et al.: Erlotonib in previously treated non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 353, 123-132 (2005). Correspondence to:
Prof. Dr. med. K. Waßermann
Abteilung Kardiologie, Angiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin
Klinik III für Innere Medizin, Universität Köln
Joseph-Stelzmann-Straße 9
D-50931 Köln
Email: klaus.wassermann@uni-koeln.de
Klaus Waßermann
I
I get the news I need on the weather report
I get all the blues I need on the weather report
(Simon and Garfunkel)
Wetterberichte strapazieren unsere Entäuschungsbereitschaft und Frustrationstoleranz, weil sie immer ein Quentchen einkalkulierten Zweckoptimismus enthalten, der uns zwiespältig zurückläßt. Die sporadisch im NEW ENGLAND JOUNAL OF MEDICINE erscheinenden Phase-III-Tumorstudien sind solche Wetterberichte.
Die EGFR -Familie ist Teil eines komplexen Netzwerks, das an zentraler Stelle die intrazelluläre Signalübertragung beeinflußt. Da EGFR in vielen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen gefunden wurde, konzentrierte sich die Forschung nach neuen anti-tumor-agents auf diesen Weg. Sowohl Gerlotinib (Iressea) wie auch Erlotinib (Traceva) inhibieren die Tyrosin-Kinase-Aktivität von ERGF und sind deshalb ausführlich studiert worden. Iressa hat enttäuscht und wurde nach anfänglicher Begeisterung sozusagen heimlich verscharrt. Es hatte wider Erwarten zu regnen begonnen, die Überlebenszeit von NSCLC-Patienten verkürzte sich unter dieser Substanz; Korrekturen wurden in Auftrag gegeben, kaum daß die Originalabeit drucktrocken war.
Eine vielbeachtete Metaanalyse zur Prognoseverbesserung der adjuvanten Chemotherapie nach R0-Resektion von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen wurde jetzt randomisiert und doppelblind durch zwei Arbeitsgruppen des National Cancer Institute of Canada und des National Cancer Institute of the United States auf ihre Stichhaltigkeit überprüft [1]. 482 operierte Patienten der Stadien IB bis II wurden eingeschlossen, 242 in den Chemotherapiearm (Vinorelbin plus Cis-Platin), 240 in den Beobachtungs-/Plazeboarm. Die Ergebnisse bewiesen nach einer Rekrutierungszeit von insgesamt 9 Monaten: 1. Einen signifikanten Überlebensvorteil der Gesamtgruppe aller Chemotherapiepatienten (p = 0,0009) 2. Eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens der Chemotheapiepatienten (p < 0,01), sowie 3. Einen Überlebensprofit des Chemotherapiearms in den Stadien IIA und IIB (p = 0,004). Lediglich für die Gruppe IB konnte keine postoperative Empfehlung ausgesprochen werden (Chemotherapie vs. Beobachtung p = 0,79).
Klinische Ergebnisse über den anderen der ebengenannnten Tyrosin-Kinase-Inhibibitoren, nämlich Erlotinib (Tarceva), liegen nun vor [2]. Vollendetes Behagen ist es nicht, was von ihnen ausgeht. Man hätte sich mehr Zuversicht gewünscht.
Doch zu den Details:
Insgesamt 731 multizentrisch und multinational rekrutierte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (IIIB, IV) wurden in die Studie eingeschlossen. Eine Vorbehandlung mit ein oder mehreren Chemotherapiekombinationen – in mehr als 90% Cis-Platin-haltige Regime – waren erfolgt. Randomisiert wurde nach dem 2/1-Schema (488 Erlotinib/243 Plazebo), Stratifizierung gemäß Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Tumorhistologie, Raucherstatus, EGFR-Expressionsstatus.
Primäre Studienziele waren: Gesamtüberleben und progressionfreies Überleben.
Ergebnisse: In der Verum-Gruppe betrugen die CR- und PR-Raten 0,7 bzw. 8,5%, die mediane Responsedauer 7,9 Monate. Gegenüber der Plazebogruppe war das eine mit p < 0,001 hochsignifikante statistische Differenz. Das Gesamtüberleben der Verumgruppe war mit 6,7 Monaten signifikant länger als die 4,7 Monate des Plazeboarms (p < 0,01). Die Wahrscheinlichkeit einer positiven Antwort auf Erlotinib unter NSCLC-Patienten war unabhängig von der körperlichen Fitness, dem Alter, der Reaktion auf die Vortherapie; sie korrelierte aber hochpositiv mit dem weiblichen Geschlecht (p = 0,006), dem Nichtraucherstatus (p > 0,001), asiatischer Herkunft (p = 0,02), dem Nachweis eines Adenokarzinoms (p < 0,001) und der EGFR-Expression auf dem Tumor (p = 0,03).
Ein Sieg der third line Therapie? Ich glaube nicht. Eher eine Ironie der Vernunft. Der Cluster, der offenbar eindeutig profitiert, sind nichtrauchende Asiatinnen mit Adenokarzinomen, also die Gruppe mit dem geringsten Risiko der Entwicklung eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.
Überträgt man den Frauenanteil der Einfachheit halber auf die ethnische Gruppe der Asiaten (Tab. 1) [2], gewinnt man einen Überblick über die Größenordnung der Nutznießer. Sie umfaßt ca. 4 – 8% der Erlotinib-Gruppe und ist in einem Bereich lokalisiert, der es verbietet, von einem allgemeinen Profit der Therapie durch alle Untergruppen hindurch zu sprechen. Das Ergebnis entläßt uns mit einem deutlichen Handicap.
II
Ich darf nicht alles erzählen. Soviel aber doch: wir hockten in einer Glasvitrine hoch oben zwischen dem fünften und dem achtzehnten Stock. Von Außen gewinnt man bei fast zugesperrten Augen den Eindruck, als schwebten einige Menschen in einem erleuchteten Quader über einem dunklen Nichts. Die Glastüren im Erdgeschoß waren mühelos ohne erkennungsdienstliche Behandlung beiseite geglitten, wie für einen bekannten Gast. Es ist in diesem frischhergerichteten Gebäude auch nicht üblich, daß man am Knarren der Türfüllung erkennen könnte, welches Zimmer eben geöffnet wird. Alles vollzieht sich in einem Hauch, einem beflissenen Ausweichen, einem diskreten Beiseiteschauen. Mehr war es nicht als gutgeschmierte Befremdlichkeit; nein, im Grunde ohne diesen Unruhekern: Indifferenz. Noch mußte ich durch einen endlos weiten und schwindelnd hohen Raum, dessen Ausdehnung aber mit meinem weiteren Vorwärtsdringen zunahm; ich wanderte durch eine dunkle Steppe – zu einer Thekeninsel genau in der Mitte, und wies mich bei einer müden Empfangsdame aus. Von ihr erfuhr ich den Weg zu den Fahrstühlen. Oben angelangt hatte man Zugang zu den Verhandlungszimmern, aber nur, wenn man über einen speziellen Code verfügte, den man in eine kleine an der Seitenwand befestigte Tastatur eintippen mußte, um die Tür öffnen zu können. Ich hatte keinen Code, und so lief ich in diesem kleinen Käfig, dem Warteraum, ruhelos auf und ab, bis ich erkannt und erlöst wurde.
Es gab in der Tat noch diese altmodischen “Türgriffe”. Man hielt ungewollt nach ihnen Ausschau, da auf die Tür ein Griff gehört. Aber selbst wenn er vorhanden war, öffnete sich die Tür bei seiner Betätigung keineswegs. Man konnte ihn ganz normal wie einen Hebel hinunterdrücken, und er federte auch wieder wie gewohnt in seine horizontale Position zurück. Aber all diese kraftvolle Tätigkeit, all diese fleißig-rührende kratzende Mechanik, all das Reiben und Knarren und Schleifen und Knirschen beim Wiederaufrichten – all das führte zu nichts: Die Tür blieb ungerührt, nur noch Dekor, eine Art akustischer Reminiszenz vergangener Funktionalität, ein trompe d’oeil. Eine Erinnerung an die Zeit, in der man sein Hinein- und Hinausgehen, den Wechsel der Richtungen und den Gang durch eine Vielzahl von Räumen noch selbst bestimmen konnte. Jetzt sind Räume autonome, dreidimensionale Gebilde. Sie beherbergen uns nicht oder doch nur widerstrebend; sie bieten uns ihre Abgeschlossenheit nicht dar als Schutz oder Inseln der Ruhe. Wir werden als Fremdkörper hineingelassen und notfalls festgehalten. Desgleichen mit den Gebäuden. Die gleiche stumme Feindseligkeit, sie brauchen uns nicht (siehe die programmatische Schrift von João da Silva: Kontextfreie Kuben. Autonomie in der Architektur. Brasilia, 2006; die Streitschrift von Edvard Gory: Menschleere. Gegen einige autonomistische Auswüchse in der modernen Architektur. Bantham, New York, 2006; und schließlich die psychoanalytische Studie von Aglaja Zürn-Bertschie: Raumangst. Ein nichtödipaler, spätpubertärer Über-Ich Konflikt. Amman, Zürich, 2006).
Diesmal war es ein freundlicher Dicker, der mich erlöste. Er flüsterte mir etwas zu, zischelte. Dabei nahm ich seinen Mundgeruch wahr, der – wie immer bei hingebungsvollen Flüsterern – nach Banane und Zahnpasta schmeckte. Er hielt sein Gesicht so nah an meines und bohrte seine Augen so in meine, daß ich ihn zwar anstarren mußte, aber, da ich weitsichtig bin, nichts sah, selbst durch den Leseteil meiner Brille nicht. Er erlebte diese Vertraulichkeit vermutlich als etwas zwischenmenschlich Bedeutsames. Ich setzte mich auf einen Stuhl am Tischende, sodaß ich mich bei beginnender Dunkelheit in der riesigen Scheibe mustern konnte: meine ungepflegten, immer wieder in dir Stirn fallenden Haare, mein spitzes Kinn und meine gut arrangierte Aufmerksamkeitsetude vor der anthrazitfarbenen Silhouette der Landeshauptstadt.
Mit vorwiegend älteren Herrschaften wurden metaphysische Probleme erörtert. Dazu gab es Schnittchen. Große, rechteckige Schnittchen auf Silberplatten, die mit arabeskem Schmiedehandwerk umgeben waren. Aufeinandergetürmte Schnittchen, Knäckebrotschnittchen, Vollkornbrotschnittchen in Oktagonen, kreisrunde Pumpernickelschnittchen und belegte Brötchenhälften, so ineinandergedrängt und miteinander zerworfen, daß sie beinahe immerzu ihren Belag tauschen mußten. So trieb schon der Lachs in den Schinkensee und dieser wiederum auf die durchlöcherte Käseebene zu. Von vergleichbaren Ereignissen werden Sie im Gedächtnis behalten haben: eine halbaufgerollte Scheibe Schinken oder Käse, eine “Tolle” nannte man das früher als Haartracht bei den Mädchen, mit einem daneben ruhenden Salatblatt oder einem Klecks (aus wieviel Prisen besteht übrigens ein Klecks?) “pikanter” Sauce oder einer Messerspitze Petersilie darüber hin gebreitet. Man formt das Brötchen, indem man es auf beiden Längsseiten zu einer Art Boot oder Kahn zusammendrückt und es zwischen den gewellten Lippen hindurchschiebt, die sich so genießerisch und delikat dieser Köstlichkeit anschmiegen, als wollten sie eins mit ihr werden. Nur die folgenden Kaubewegungen lassen vermöge ihrer übertriebenen Masseterbetonung und der absolut schmachtenden Hohlwangigkeit erkennen, daß sich im Mund nichts als Luft befindet.
Lachsschnittchen sind sehr gefragt, auch kleinturmhohe, mit einer Plastiklanze durchbohrte Pumpernickelschnittchen in der Form von Stufenraketen, zwischen denen alles so sicher kleben bleibt, daß man sich die Butter sparen kann. Bloß keine Kanapees, keine “garnierten” Häppchen aus getoastetem Weißbrot oder winzige Küchlein,die sich auf der Daumenspitze balancieren lassen: keinesfalls! Schnittchen, gehaltvolle, robuste, solide Schnittchen. Teilweise noch mit der harten Kruste, die an ihre rustikale Brotherkunft erinnert. Es gibt eine andere Kauvariante: die mit vollem Mund. Aber da dies in Wirklichkeit nur die aufgeblasenen Wangen sind, Luft also, die Fülle suggeriert, handelt es sich ebenfalls um die Vorspiegelung von Genuß zu Werbezwecken. Gremien sind einfach nur Schnittchenversammlungen, orgiastische Kauwettbewerbe, gegebenenfalls Buffetersatz, gewiß aber auch wohltuende Brunchgespräche.
Klaus Waßermann
Literatur
[1]
Winton T., R. Livingston, R. Johnson, J. Rigas, M. Johnston, C. Butts et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 352, 2589-2597 (2005).
[2]
Shephard F.A., J.R. Pereira, T. Ciuleanu, E.H. Tan, V. Hirsch, S. Thongpraser et al.: Erlotonib in previously treated non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 353, 123-132 (2005). Correspondence to:
Prof. Dr. med. K. Waßermann
Abteilung Kardiologie, Angiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin
Klinik III für Innere Medizin, Universität Köln
Joseph-Stelzmann-Straße 9
D-50931 Köln
Email: klaus.wassermann@uni-koeln.de
Aerosole in der Medizin II*
Systemische Therapie mit Aerosolen – Beispiele zur pulmonalen Verabreichung von Makromolekülen zur systemischen Therapie
R. Siekmeier und G. Scheuch
391
84$
Abstract
Die Lunge stellt aufgrund ihrer Größe, guten Vaskularisation, geringen Dicke des Alveolarepithels und hohen Kapazität zum Austausch von Flüssigkeiten ein ideales Zielorgan für die Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung systemischer Erkrankungen dar. Eine Reihe von Peptiden und Proteinen steht nach der Entwicklung rekombinanter Herstellungsverfahren zwischenzeitlich in hinreichender Menge zur Verfügung. Darüber hinaus sind die für die pulmonale Verabreichung von biotherapeutisch wirksamen Makromolekülen, insbesondere Peptiden und Proteinen, geltenden Probleme (Stabilität bei der Aerosolherstellung, Partikelgröße des Aerosols, ausreichende und reproduzierbare Deposition in den Alveolen, proteolytische Degradation, Absorption) durch die Entwicklung entsprechender Vernebler und Aerosole, Optimierung der Atemmanöver bei der Inhalation sowie Zusatz von Proteaseinhibitoren und absorptionssteigernden Substanzen für einige Biotherapeutika gelöst. Der mögliche Einfluß pulmonaler Veränderungen auf das Resorptionsverhalten im alveolären Bereich wurde in einer Reihe von Studien untersucht, wobei ein relevanter Einfluß nur in wenigen Fällen (z.B. exogen-allergische Alveolitis, aktive Sarkoidose, aktives Rauchen) nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus wurden zahlreiche Untersuchungen zur pulmonalen Applikation von Biotherapeutika (z.B. Insulin, Heparin, Interleukin-2, Calcitonin, thyreoideastimulierendes Hormon (TSH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Wachstumshormon, Granulocyte Colony-Stimulating Factor (rhG-CSF) und Cyclosporin A) durchgeführt, deren Ergebnisse zeigen, daß die kontrollierte Aerosoltherapie eine non-invasive Alternative zur Applikation dieser Substanzen mit der Spritze darstellt. Die vorliegende Übersichtsarbeit gibt einen Überblick über die Möglichkeiten der inhalativen Verabreichung ausgewählter Biotherapeutika zur Behandlung systemischer Erkrankungen.Correspondence to:
PD Dr. med. habil. R. Siekmeier
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Email: r.siekmeier@bfarm.de
R. Siekmeier1 und G. Scheuch2
1Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn,2Inamed GmbH, Gauting Die Lunge stellt aufgrund ihrer Größe, guten Vaskularisation, geringen Dicke des Alveolarepithels und hohen Kapazität zum Austausch von Flüssigkeiten ein ideales Zielorgan für die Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung systemischer Erkrankungen dar. Eine Reihe von Peptiden und Proteinen steht nach der Entwicklung rekombinanter Herstellungsverfahren zwischenzeitlich in hinreichender Menge zur Verfügung. Darüber hinaus sind die für die pulmonale Verabreichung von biotherapeutisch wirksamen Makromolekülen, insbesondere Peptiden und Proteinen, geltenden Probleme (Stabilität bei der Aerosolherstellung, Partikelgröße des Aerosols, ausreichende und reproduzierbare Deposition in den Alveolen, proteolytische Degradation, Absorption) durch die Entwicklung entsprechender Vernebler und Aerosole, Optimierung der Atemmanöver bei der Inhalation sowie Zusatz von Proteaseinhibitoren und absorptionssteigernden Substanzen für einige Biotherapeutika gelöst. Der mögliche Einfluß pulmonaler Veränderungen auf das Resorptionsverhalten im alveolären Bereich wurde in einer Reihe von Studien untersucht, wobei ein relevanter Einfluß nur in wenigen Fällen (z.B. exogen-allergische Alveolitis, aktive Sarkoidose, aktives Rauchen) nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus wurden zahlreiche Untersuchungen zur pulmonalen Applikation von Biotherapeutika (z.B. Insulin, Heparin, Interleukin-2, Calcitonin, thyreoideastimulierendes Hormon (TSH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Wachstumshormon, Granulocyte Colony-Stimulating Factor (rhG-CSF) und Cyclosporin A) durchgeführt, deren Ergebnisse zeigen, daß die kontrollierte Aerosoltherapie eine non-invasive Alternative zur Applikation dieser Substanzen mit der Spritze darstellt. Die vorliegende Übersichtsarbeit gibt einen Überblick über die Möglichkeiten der inhalativen Verabreichung ausgewählter Biotherapeutika zur Behandlung systemischer Erkrankungen.Correspondence to:
PD Dr. med. habil. R. Siekmeier
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Email: r.siekmeier@bfarm.de
Aerosole in der Medizin II*
Ultrafeine Aerosole und Nanopartikel
W.G. Kreyling, M. Semmler und W. Möller
411
40$
Abstract
Der Begriff “ultrafeine Partikel” gilt für Partikel, die kleiner als 100 nm sind, und wird überwiegend im Bereich der Wissenschaften gebraucht, die sich mit der Charakterisierung und Exposition partikulärer Luftverschmutzung und deren Wirkung auf die menschliche Gesundheit befassen. Unter Nanopartikeln werden solche verstanden, die wenigstens in einer Dimension kleiner als 100 nm sind. Während die ultrafeinen Partikel (UFP) der Umweltluftverschmutzung in aller Regel entweder direkt durch Verbrennungsprozesse und anschließende sekundäre Reaktionen in der Gasphase oder durch Gasphasenreaktionen zu komplexen Partikelzusammensetzungen mit vielfältigen Strukturen entstanden sind, werden Nanopartikel gezielt hergestellt, um ihre besonderen chemischen und physikalischen Eigenschaften für gezielte Anwendungen in Industrie, Forschung, Medizin aber auch im alltäglichen Gebrauch zu nutzen. Neuere epidemiologische Studien ergaben Assoziationen zwischen der Anzahlkonzentration von ultrafeinen Partikeln und adversen Gesundheitseffekten auf das Herz-Kreislaufsystem und den Atemtrakt. Die Dosimetrie, beginnend mit der Deposition in den verschiedenen Bereichen des Atemtrakts, der nachfolgenden Retention und Relokation im Atemtrakt sowie die Translokation in die Blutzirkulation und sekundäre Zielorgane sowie die Clearance aus dem Körper ist nur teilweise verstanden. Obwohl erhebliche Fortschritte bei toxikologischen Studien in den letzten Jahren erzielt worden sind, bestehen zusätzlich Unsicherheiten über die Wirkungsweisen ultrafeiner Partikel auf Körperflüssigkeiten, Proteine, Zellen und Gewebe im Atemtrakt und den verschiedenen sekundären Zielorganen, wie dem Herz-Kreislaufsystem, dem Immunsystem und dem zentralen Nervensystem. Diese Unsicherheiten gelten insbesondere für UFP-Konzentrationen, wie sie in der Umwelt anzutreffen sind. Zur Zeit geht man davon aus, daß Partikel die Bildung von Sauerstoff- und Stickstoffradikalen in den Zellen und Geweben auslösen können. Dieser sogenannte “oxidative Streß” führt zur Veränderung von Signaltransduktionsketten im Zellkern mit der Folge der Hochregulierung oder Unterdrückung von Zytokinen und Mediatoren, die in ihrer Summe proinflammatorische Prozesse auslösen können. Aus letzteren können sich dann insbesondere bei suszeptiblen Personen wie z.B. Kleinkindern, Kranken, Älteren und genetisch disponierten Individuen, Krankheiten verstärken oder neu ausbilden. Die große spezifische Oberfläche ultrafeiner Partikel bietet ein wirkungsvolles Interface zur Induktion von oxidativem Streß in Proteinen und Zellen, wie dies auch für bioverfügbare Übergangsmetalle und für biologisch reaktive Organika beschrieben worden ist. Für Anwendungen in Industrie, Forschung, Medizin, aber auch für den alltäglichen Gebrauch werden Nanopartikel gezielt wegen ihrer besonderen Oberflächeneigenschaften hergestellt. Es ist daher nicht auszuschließen, daß diese Nanopartikel auch spezielle Reaktionen im menschlichen Organismus auslösen, die zu Gesundheitsschäden führen können. Bei der Bewertung des Gefährdungspotentials durch neuartige Nanopartikel ist es erforderlich, den gesamten Zyklus von seiner Produktion über die Anwendung bis zu seiner Entsorgung inklusive der unterschiedlichen Expositionsszenarien und Inkorporationspfade zu berücksichtigen.Correspondence to:
Dr. med. W.G. Kreyling
GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit
Institut für Inhalationsbiologie
Ingolstädter Landstraße 1
D-85764 Neuherberg/München
Email: kreyling@gsf.de
W.G. Kreyling1,2, M. Semmler1 und W. Möller1
1Institut für Inhalationsbiologie und 2Projektfeld: Gesundheitsrelevanz von Aerosolen, GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit, Neuherberg/München Der Begriff “ultrafeine Partikel” gilt für Partikel, die kleiner als 100 nm sind, und wird überwiegend im Bereich der Wissenschaften gebraucht, die sich mit der Charakterisierung und Exposition partikulärer Luftverschmutzung und deren Wirkung auf die menschliche Gesundheit befassen. Unter Nanopartikeln werden solche verstanden, die wenigstens in einer Dimension kleiner als 100 nm sind. Während die ultrafeinen Partikel (UFP) der Umweltluftverschmutzung in aller Regel entweder direkt durch Verbrennungsprozesse und anschließende sekundäre Reaktionen in der Gasphase oder durch Gasphasenreaktionen zu komplexen Partikelzusammensetzungen mit vielfältigen Strukturen entstanden sind, werden Nanopartikel gezielt hergestellt, um ihre besonderen chemischen und physikalischen Eigenschaften für gezielte Anwendungen in Industrie, Forschung, Medizin aber auch im alltäglichen Gebrauch zu nutzen. Neuere epidemiologische Studien ergaben Assoziationen zwischen der Anzahlkonzentration von ultrafeinen Partikeln und adversen Gesundheitseffekten auf das Herz-Kreislaufsystem und den Atemtrakt. Die Dosimetrie, beginnend mit der Deposition in den verschiedenen Bereichen des Atemtrakts, der nachfolgenden Retention und Relokation im Atemtrakt sowie die Translokation in die Blutzirkulation und sekundäre Zielorgane sowie die Clearance aus dem Körper ist nur teilweise verstanden. Obwohl erhebliche Fortschritte bei toxikologischen Studien in den letzten Jahren erzielt worden sind, bestehen zusätzlich Unsicherheiten über die Wirkungsweisen ultrafeiner Partikel auf Körperflüssigkeiten, Proteine, Zellen und Gewebe im Atemtrakt und den verschiedenen sekundären Zielorganen, wie dem Herz-Kreislaufsystem, dem Immunsystem und dem zentralen Nervensystem. Diese Unsicherheiten gelten insbesondere für UFP-Konzentrationen, wie sie in der Umwelt anzutreffen sind. Zur Zeit geht man davon aus, daß Partikel die Bildung von Sauerstoff- und Stickstoffradikalen in den Zellen und Geweben auslösen können. Dieser sogenannte “oxidative Streß” führt zur Veränderung von Signaltransduktionsketten im Zellkern mit der Folge der Hochregulierung oder Unterdrückung von Zytokinen und Mediatoren, die in ihrer Summe proinflammatorische Prozesse auslösen können. Aus letzteren können sich dann insbesondere bei suszeptiblen Personen wie z.B. Kleinkindern, Kranken, Älteren und genetisch disponierten Individuen, Krankheiten verstärken oder neu ausbilden. Die große spezifische Oberfläche ultrafeiner Partikel bietet ein wirkungsvolles Interface zur Induktion von oxidativem Streß in Proteinen und Zellen, wie dies auch für bioverfügbare Übergangsmetalle und für biologisch reaktive Organika beschrieben worden ist. Für Anwendungen in Industrie, Forschung, Medizin, aber auch für den alltäglichen Gebrauch werden Nanopartikel gezielt wegen ihrer besonderen Oberflächeneigenschaften hergestellt. Es ist daher nicht auszuschließen, daß diese Nanopartikel auch spezielle Reaktionen im menschlichen Organismus auslösen, die zu Gesundheitsschäden führen können. Bei der Bewertung des Gefährdungspotentials durch neuartige Nanopartikel ist es erforderlich, den gesamten Zyklus von seiner Produktion über die Anwendung bis zu seiner Entsorgung inklusive der unterschiedlichen Expositionsszenarien und Inkorporationspfade zu berücksichtigen.Correspondence to:
Dr. med. W.G. Kreyling
GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit
Institut für Inhalationsbiologie
Ingolstädter Landstraße 1
D-85764 Neuherberg/München
Email: kreyling@gsf.de
Aerosole in der Medizin II*
Antikoagulation durch kontrollierte Inhalation von Certoparin
G. Scheuch, B. Müllinger, M. Spannagl, P. Brand, C. Herpich, T. Meyer, R. Siekmeier, M. Kohlhäufl und W. Schramm
420
48$
Abstract
Aufgrund ihrer Größe, guten Vaskularisation, geringen Dicke des Alveolarepithels und der hohen Kapazität zum Austausch von Flüssigkeiten stellt die Lunge ein ideales Zielorgan für die Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung systemischer Erkrankungen dar. Die für die pulmonale Verabreichung geltenden technischen Probleme – z. B. Stabilität bei der Aerosolherstellung, Partikelgröße des Aerosols und ausreichende und reproduzierbare Deposition in den Alveolen – sind durch die Entwicklung entsprechender Vernebler und Aerosole sowie Optimierung der Atemmanöver bei der Inhalation gelöst. Die subkutane oder intravenöse Verabreichung von Heparin bzw. Low-molecular-weight (LMW)-Heparin spielt eine zentrale Rolle bei der Thromboseprophylaxe. Obwohl Heparin bzw. LMW-Heparin aufgrund ihres Molekulargewichtes und ihrer Stabilität zur inhalativen Applikation geeignet sind und zahlreiche Studien zu anderen Fragestellungen (z. B. Allergie, Asthma, Lungenfibrose) durchgeführt wurden, finden sich bisher nur wenige Untersuchungen zur antikoagulativen Wirkung inhalierten Heparins. In der vorliegenden Studie wurde die Pharmakokinetik und Verträglichkeit des LMW-Heparins Certoparin bei 10 Probanden untersucht. Bei allen Probanden erfolgte die Untersuchung der Lungenfunktion vor bzw. nach Inhalation von Certoparin mittels des AKITA® Inhalationssystems. Bei n = 5 Probanden erfolgte die Inhalation von 3000 I.U., 6000 I.U. bzw. 9000 I.U. Heparin bzw. die Verabreichung von 3000 I.U. s. c. Die übrigen n = 5 Probanden erhielten eine Dosis von 9000 I.U. inhalativ, sowie 3000 I.U. s. c. Die Inhalation von Certoparin führte zu dosisabhängig ansteigenden anti-Faktor-Xa-Plasmaaktivitäten. Die Dauer der antikoagulativen Wirkung (über 48 Stunden) war für die Inhalation deutlich länger, als nach subkutaner Gabe. In der Reproduzierbarkeit waren beide Applikationsmethoden vergleichbar (jeweils Mittelwert ± Stdabw. der AUC und VK; 3000 I.U. s.c.: 5,70 ± 1,58 U·h/ml, 28 %; 3000 I.U. inhal.: 2,60 ± 1,74 U·h/ml, 66 %; 6000 I.U. inhal.: 7,17 ± 3,00 U·h/ml, 41 % und 9000 I.U. inhal.: 9,43 ± 1,31 U·h/ml, 13 %). Veränderungen der Lungenfunktion wurden in keinem Fall beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die inhalative Verabreichung von niedermolekularem Heparin unter optimierten Bedingungen zu einer wirksamen und reproduzierbaren Antikoagulation führt.Correspondence to:
Dr. phil. nat. G. Scheuch
Institut für Aerosolmedizin
InAMed GmbH
Robert-Koch-Allee 29
82131 Gauting, Germany
Email: gscheuch@inamed.de
G. Scheuch1, B. Müllinger1, M. Spannagl2, P. Brand1, C. Herpich1, T. Meyer1, R. Siekmeier3, M. Kohlhäufl4 und W. Schramm5
1Inamed Research GmbH und Co. KG, Gauting, 2Medizinische Klinik Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, München, 3Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn, 4Asklepios-Fachkliniken, Gauting, 5Abteilung Hämostas Aufgrund ihrer Größe, guten Vaskularisation, geringen Dicke des Alveolarepithels und der hohen Kapazität zum Austausch von Flüssigkeiten stellt die Lunge ein ideales Zielorgan für die Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung systemischer Erkrankungen dar. Die für die pulmonale Verabreichung geltenden technischen Probleme – z. B. Stabilität bei der Aerosolherstellung, Partikelgröße des Aerosols und ausreichende und reproduzierbare Deposition in den Alveolen – sind durch die Entwicklung entsprechender Vernebler und Aerosole sowie Optimierung der Atemmanöver bei der Inhalation gelöst. Die subkutane oder intravenöse Verabreichung von Heparin bzw. Low-molecular-weight (LMW)-Heparin spielt eine zentrale Rolle bei der Thromboseprophylaxe. Obwohl Heparin bzw. LMW-Heparin aufgrund ihres Molekulargewichtes und ihrer Stabilität zur inhalativen Applikation geeignet sind und zahlreiche Studien zu anderen Fragestellungen (z. B. Allergie, Asthma, Lungenfibrose) durchgeführt wurden, finden sich bisher nur wenige Untersuchungen zur antikoagulativen Wirkung inhalierten Heparins. In der vorliegenden Studie wurde die Pharmakokinetik und Verträglichkeit des LMW-Heparins Certoparin bei 10 Probanden untersucht. Bei allen Probanden erfolgte die Untersuchung der Lungenfunktion vor bzw. nach Inhalation von Certoparin mittels des AKITA® Inhalationssystems. Bei n = 5 Probanden erfolgte die Inhalation von 3000 I.U., 6000 I.U. bzw. 9000 I.U. Heparin bzw. die Verabreichung von 3000 I.U. s. c. Die übrigen n = 5 Probanden erhielten eine Dosis von 9000 I.U. inhalativ, sowie 3000 I.U. s. c. Die Inhalation von Certoparin führte zu dosisabhängig ansteigenden anti-Faktor-Xa-Plasmaaktivitäten. Die Dauer der antikoagulativen Wirkung (über 48 Stunden) war für die Inhalation deutlich länger, als nach subkutaner Gabe. In der Reproduzierbarkeit waren beide Applikationsmethoden vergleichbar (jeweils Mittelwert ± Stdabw. der AUC und VK; 3000 I.U. s.c.: 5,70 ± 1,58 U·h/ml, 28 %; 3000 I.U. inhal.: 2,60 ± 1,74 U·h/ml, 66 %; 6000 I.U. inhal.: 7,17 ± 3,00 U·h/ml, 41 % und 9000 I.U. inhal.: 9,43 ± 1,31 U·h/ml, 13 %). Veränderungen der Lungenfunktion wurden in keinem Fall beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die inhalative Verabreichung von niedermolekularem Heparin unter optimierten Bedingungen zu einer wirksamen und reproduzierbaren Antikoagulation führt.Correspondence to:
Dr. phil. nat. G. Scheuch
Institut für Aerosolmedizin
InAMed GmbH
Robert-Koch-Allee 29
82131 Gauting, Germany
Email: gscheuch@inamed.de
Aerosole in der Medizin II*
Lokale Antibiotikatherapie durch Inhalation von Tobramycin oder Colistin bei Patienten mit zystischer Fibrose
G. Marklein, I. Purr, S.M. Reiffert, R. Horré, S. Schmitt-Grohé und R. Siekmeier
431
56$
Abstract
Die Prognose der zystischen Fibrose wird vor allem durch die für diese Erkrankung charakteristischen pulmonalen Veränderungen bestimmt. Als Folge der Produktion eines viskösen Bronchialsekrets kommt es frühzeitig zu einer Besiedelung der Lunge mit verschiedenen Mikroorganismen, wobei Pseudomonas aeruginosa die höchste Relevanz zukommt. Durch eine konsequente Behandlung konnte in der Vergangenheit der progrediente Funktionsverlust der Lunge verlangsamt und dadurch die Prognose der Erkrankung wesentlich verbessert werden. Eine Inhalation von Antibiotika ist dabei von entscheidender Bedeutung für die Prophylaxe pulmonaler Exazerbationen. Die meisten Erfahrungen liegen für die gegen P. aeruginosa gut wirksamen, jedoch systemisch vergleichsweise toxischen Substanzen Tobramycin und Colistin vor. Eine Verabreichung als Aerosol erlaubt die lokale Deposition von Mengen weit oberhalb der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) dieser Substanzen, ohne daß es zu systemischen toxischen Effekten kommt. In der Literatur finden sich jedoch nur wenige und teils widersprüchliche Angaben zur Resistenz bzw. Resistenzentwicklung von P. aeruginosa vor bzw. unter Inhalationstherapie. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die Erfahrungen mit dieser Therapieform unter besonderer Berücksichtigung mikrobiologischer Aspekte und eigener Untersuchungen bei 33 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 397 Tagen. Es zeigte sich eine hohe Empfindlichkeit von P. aeruginosa gegenüber beiden inhalativ verabreichten Antibiotika, insbesondere Colistin. Dabei bestanden ausgeprägte Unterschiede der MHK zwischen den einzelnen, zum gleichen Untersuchungszeitpunkt isolierten Stämmen. Deutliche Unterschiede konnten auch in der Verlaufsuntersuchung beobachtet werden, ohne daß eine anhaltende Erhöhung der MHK vorlag. Die inhalative Verabreichung von Tobramycin bzw. Colistin stellt eine geeignete Therapie zur Reduktion der Besiedelung und Prophylaxe von durch P. aeruginosa hervorgerufenen Exazerbationen dar. Aufgrund der Möglichkeit einer Resistenzentwicklung sollten jedoch bei Langzeittherapie regelmäßige Sensibilitätskontrollen durch MHK-Bestimmung erfolgen.Correspondence to:
PD Dr. med. G. Marklein
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie
Sigmund-Freud-Straße 25
D-53127 Bonn
Email: marklein@mibi03meb.uni-bonn.de
G. Marklein1, I. Purr1, S.M. Reiffert1, R. Horré2, S. Schmitt-Grohé3 und R. Siekmeier2
1Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, Universitätsklinik Bonn, 2Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn, 3Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinik Bonn Die Prognose der zystischen Fibrose wird vor allem durch die für diese Erkrankung charakteristischen pulmonalen Veränderungen bestimmt. Als Folge der Produktion eines viskösen Bronchialsekrets kommt es frühzeitig zu einer Besiedelung der Lunge mit verschiedenen Mikroorganismen, wobei Pseudomonas aeruginosa die höchste Relevanz zukommt. Durch eine konsequente Behandlung konnte in der Vergangenheit der progrediente Funktionsverlust der Lunge verlangsamt und dadurch die Prognose der Erkrankung wesentlich verbessert werden. Eine Inhalation von Antibiotika ist dabei von entscheidender Bedeutung für die Prophylaxe pulmonaler Exazerbationen. Die meisten Erfahrungen liegen für die gegen P. aeruginosa gut wirksamen, jedoch systemisch vergleichsweise toxischen Substanzen Tobramycin und Colistin vor. Eine Verabreichung als Aerosol erlaubt die lokale Deposition von Mengen weit oberhalb der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) dieser Substanzen, ohne daß es zu systemischen toxischen Effekten kommt. In der Literatur finden sich jedoch nur wenige und teils widersprüchliche Angaben zur Resistenz bzw. Resistenzentwicklung von P. aeruginosa vor bzw. unter Inhalationstherapie. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die Erfahrungen mit dieser Therapieform unter besonderer Berücksichtigung mikrobiologischer Aspekte und eigener Untersuchungen bei 33 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 397 Tagen. Es zeigte sich eine hohe Empfindlichkeit von P. aeruginosa gegenüber beiden inhalativ verabreichten Antibiotika, insbesondere Colistin. Dabei bestanden ausgeprägte Unterschiede der MHK zwischen den einzelnen, zum gleichen Untersuchungszeitpunkt isolierten Stämmen. Deutliche Unterschiede konnten auch in der Verlaufsuntersuchung beobachtet werden, ohne daß eine anhaltende Erhöhung der MHK vorlag. Die inhalative Verabreichung von Tobramycin bzw. Colistin stellt eine geeignete Therapie zur Reduktion der Besiedelung und Prophylaxe von durch P. aeruginosa hervorgerufenen Exazerbationen dar. Aufgrund der Möglichkeit einer Resistenzentwicklung sollten jedoch bei Langzeittherapie regelmäßige Sensibilitätskontrollen durch MHK-Bestimmung erfolgen.Correspondence to:
PD Dr. med. G. Marklein
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie
Sigmund-Freud-Straße 25
D-53127 Bonn
Email: marklein@mibi03meb.uni-bonn.de
Übersicht
Nikotinsucht, die unterschätzte Gefahr – chemische Grundlagen der Nikotinsucht und ihre Manipulation.Teil I
M. Scheidt
444
32$
Abstract
In Deutschland sterben jährlich ca. 140.000 Menschen an den Folgen des Zigarettenrauchens. Viele, vor allem ältere und bereits kranke Raucher würden gerne mit dem Rauchen aufhören, dennoch ist die Spontanentwöhnungsrate sehr gering. Auch die Erfolge von professionellen Entwöhnungsprogrammen sind insgesamt enttäuschend. Der Grund dafür ist das hohe Suchtpotential von Nikotin, das dem von Heroin vergleichbar sein soll. Grundlegende Experimente zum Suchtpotential von Nikotin sind seit Beginn der 60er Jahre durchgeführt worden. Diese haben eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit der biochemischen Struktur und der Suchtwirkung von Nikotin ergeben. Im alkalischen Milieu überwiegt das lipophile Hydroxynikotin, im sauren Milieu überwiegt das hydrophile Nikotinsalz, das im Rauch in der Partikelphase vorliegt und damit nicht resorbierbar ist. Suchterzeugend ist lediglich das hydrophile, rasch resorbierbare ionisierte Nikotin, das sich in höchstmöglicher Konzentration im schmalen pH-Bereich zwischen 6,5 und 7,0 findet. Ziel der Zigarettenhersteller ist die Einstellung genau dieses pH-Bereichs im Hauptstromrauch der Zigaretten. Sie erreichen dies mittels spezieller Trocknungsverfahren (Hitze- bzw. Sonnentrocknung des Tabaks) und anschließender Alkalisierung durch hochpräzise Ammoniumtechnologie. Diese Technologie kommt seit Mitte der 70er Jahre zur Anwendung. Sie ist legal, trotz umfangreicher im LMBG, Paragraph 20, festgeschriebener gesetzlicher Vorschriften zum Tabak und zu den Tabakzusatzstoffen. Denn der Gesetzgeber berücksichtigt noch nicht die Wirkung alkalisierender Zusatzstoffe auf das Suchtpotential von Nikotin.Correspondence to:
Dr. med. M. Scheidt
Lungenklinik Merheim
Ostmerheimer Straße 200
D-51109 Köln
Email: scheidtm@kliniken-koeln.de
M. Scheidt
Lungenklinik Merheim, Köln In Deutschland sterben jährlich ca. 140.000 Menschen an den Folgen des Zigarettenrauchens. Viele, vor allem ältere und bereits kranke Raucher würden gerne mit dem Rauchen aufhören, dennoch ist die Spontanentwöhnungsrate sehr gering. Auch die Erfolge von professionellen Entwöhnungsprogrammen sind insgesamt enttäuschend. Der Grund dafür ist das hohe Suchtpotential von Nikotin, das dem von Heroin vergleichbar sein soll. Grundlegende Experimente zum Suchtpotential von Nikotin sind seit Beginn der 60er Jahre durchgeführt worden. Diese haben eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit der biochemischen Struktur und der Suchtwirkung von Nikotin ergeben. Im alkalischen Milieu überwiegt das lipophile Hydroxynikotin, im sauren Milieu überwiegt das hydrophile Nikotinsalz, das im Rauch in der Partikelphase vorliegt und damit nicht resorbierbar ist. Suchterzeugend ist lediglich das hydrophile, rasch resorbierbare ionisierte Nikotin, das sich in höchstmöglicher Konzentration im schmalen pH-Bereich zwischen 6,5 und 7,0 findet. Ziel der Zigarettenhersteller ist die Einstellung genau dieses pH-Bereichs im Hauptstromrauch der Zigaretten. Sie erreichen dies mittels spezieller Trocknungsverfahren (Hitze- bzw. Sonnentrocknung des Tabaks) und anschließender Alkalisierung durch hochpräzise Ammoniumtechnologie. Diese Technologie kommt seit Mitte der 70er Jahre zur Anwendung. Sie ist legal, trotz umfangreicher im LMBG, Paragraph 20, festgeschriebener gesetzlicher Vorschriften zum Tabak und zu den Tabakzusatzstoffen. Denn der Gesetzgeber berücksichtigt noch nicht die Wirkung alkalisierender Zusatzstoffe auf das Suchtpotential von Nikotin.Correspondence to:
Dr. med. M. Scheidt
Lungenklinik Merheim
Ostmerheimer Straße 200
D-51109 Köln
Email: scheidtm@kliniken-koeln.de
