Jahrgang 29, No. 1/2003(Januar 2003)
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 Atemwegs- und Lungenkrankheiten
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Kommentar
LABA – ICS – LABACS
Dieter Ukena
Standpunkt
Brauchen wir noch forcierte Manöver zur Beurteilung der Lungenfunktion?
U. Smidt†
Autorenreferate
NA
Editorial
Die “off-label”-Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie, zum Beispiel. Ein Vorschlag zur Güte
Klaus Waßermann
Abstract
Klaus Waßermann
Die indikationsbegrenzte Zulassung von (neuen) Medikamenten unterliegt strengen arzneimittelrechtlichen Standards, zu denen der wissenschaftliche Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gehört (Nutzen-Risiko-Verhältnis), der meistens in Form randomisierter, plazebokontrollierter (Phase III-) Studien geführt wird. Dieses Verfahren ist aus ethischen Gründen und aus haftungsrechtlichen Erwägungen prinzipiell unverzichtbar. Nur die Therapie mit einem für (eine) bestimmte Erkrankung(en) zugelassenen Arzneimittel muß von den Kassen bezahlt werden. So ist die gute Regel. Eine Erstattungspflicht besteht gleichwohl unter bestimmten Voraussetzungen auch für den sogenannten off-label-use, also den indikationsfremden Einsatz anderweitig zugelassener Medikamente.
Laut Beschluß der Landessozialgerichte von Brandenburg und Thüringen vom April 2002 wurden die BEK und die DAK Hamburg in zwei Fällen zur Kostenerstattung von inhalativ verabreichtem Ilomedin [1] verpflichtet. Zwei Patienten mit primär pulmonaler Hypertonie (PAH) hatten Beschwerde eingelegt. Dem vorausgegangen waren mehrere vom Medizinischen Dienst der Krankenkassen (MDK) verworfene Anträge der behandelnden Ärzte, aber auch zwei im Sinne der Patienten ergangene Sozialgerichtsurteile, gegen die die Kassen ihrerseits bei den höherinstanzlichen Landessozialgerichten Einspruch erhoben hatten. Die schließlich erfolgten Urteile waren nicht mehr anfechtbar. Inzwischen steht das Zulassungsverfahren für inhaliertes Ilomedin bei pulmonaler Hypertonie kurz vor dem Abschluß [2], und das Prozessieren hat ein Ende.
Aussichtsreichster Off-label-Nachfolgekandidat und sicher auch prozeßfähig ist neuerdings Sildenafil, zugelassen zur Therapie der erektilen Impotenz, wirksam aber auch bei PAH.
Wir behandeln seit geraumer Zeit eine 65-jährige Patientin mit Sklerodermie-assoziierter Lungenfibrose (VC 23%, DLCOc 13%) und einer begleitenden schweren pulmonalen Hypertonie (PAPm 65 mmHg). Die Patientin ist respiratorisch globalinsuffizient und ruhedyspnoisch (NYHA IV), und sie ist der geheime Grund meiner Überlegungen. Eine Lungen- oder auch Herz-Lungentransplantation wurde in zwei Zentren abgelehnt. Unter einer Basistherapie mit O2, Kortikosteroiden und Azathioprin sowie Kalziumantagonisten wurde nach erfolgreicher Vortestung ein Heilversuch mit inhalativ verabreichtem Ilomedin eingeleitet. Die Patientin erfuhr darunter eine leichte Besserung der körperlichen Belastbarkeit. Wegen Unverträglichkeit der Inhalation (Mundtrockenheit, Mukositis, Brechreiz) mußte auf ein orales Prostazyklinanalogon (Beraprost) ausgewichen werden (in Japan und Kanada für diese Indikation zugelassen). Bei Zustandsverschlechterung leiteten wir dann eine ergänzende Therapie mit Bosentan ein, die aber wegen einer weiteren Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks abgebrochen wurde. Dann führte ein Behandlungsversuch mit Sildenafil zu einer dramatischen und auch länger anhaltendem Besserung der körperlichen Belastbarkeit sowie der Fingerdurchblutung (chronisch schmerzhaftes Raynaud-Syndrom). Mit Verweis auf den endlich eingetretenen Therapieerfolg und die inzwischen vorliegende Literatur beantragten wir wiederholt die Kostenübernahme durch die Krankenkasse der Patientin. Alle Anträge wurden abschlägig beschieden. Jetzt ist das Sozialgericht gefragt.
Wie man sieht, muß das Recht auf die gebührenfreie Fortführung eines erfolgreichen Therapieversuchs mit nicht oder nur begrenzt zugelassenen Medikamenten energisch eingefordert und oft langwierig erstritten werden. In jedem Einzelfall. Und in der Regel zugunsten schwerstkranker Patienten, für die alle anderen Behandlungsalternativen ausgeschöpft sind. Natürlich löst die beharrliche Weigerung der Kasse eine wahrhafte Woge von Mitgefühl, Hilfsbereitschaft und einfallsreicher Medikamentenakquisition aus, um diese juristisch auferlegte therapeutische Zwangspause zu überbrücken. Nun, das ist – wie es in der Dreigroschenoper so nett heißt – zwar ein schöner Zug, behebt aber nicht das Problem der Routine-Versorgung mit den oft extrem teuren Arzneien. Läßt sich eine kompetente Entscheidung schneller erzwingen? Ich meine schon [3]:
Der 8. Senat des Bundessozialgerichts stellte bereits 1990 klar, daß eine indikationsfremde Verordnung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung dann erfolgen kann, wenn es sich l. um einen gravierenden Erkrankungsfall handelt, für den 2. eine (zugelassene) Therapiealternative nicht verfügbar ist (Urteil vom 30. September 1990. Az.: B 8 KN 9/98 KR R). Die genannten zwei Bedingungen erfuhren jetzt eine weitere einschränkende Ergänzung, mit der man sich bewußt an wissenschaftliche Evidenzstandards anlehnt: 3. Es muß aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht bestehen, daß mit dem Präparat ein Behandlungserfolg – entweder kurativer oder palliativer Natur – zu erzielen ist (Pressemitteilung des Bundessozialgerichts zum Urteil vom 19.3.02; Az.: B 1 KR 37/00 R). In der praktischen Argumentation gegenüber den Kassen wird dieser Punkt zum Zankapfel, und zwar nicht so sehr wegen der als Vorgabe formulierten “Aussicht auf einen Behandlungserfolg” – die ja als Leitlinie ärztlichen Handelns kaum zu bestreiten ist –, sondern weil “Forschungsergebnisse vorliegen müssen, die erwarten lassen, daß das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann” (Pressemitteilung des BSG). Eine gewissermaßen zulassungsrelevante Evidenz dürfte hiernach Ergebnissen aus Phase-III-Studien zukommen. Diese liegen jedoch für die Mehrzahl der beantragten Off-label-Verordnungen nicht vor [3]. Wer hin und wieder solche Anträge schreibt, weiß, daß der ablehnende Bescheid neuerdings die genannten drei Kriterien zitiert und unter Hervorhebung des letzten kategorisch feststellt, “daß die Datenlage für ... bisher nicht ausreicht, um einen Einsatz des Medikaments außer in klinischen Studien zu rechtfertigen.” Was aber ist eine ausreichende Datenlage unterhalb der Zulassungsschwelle? Wie viele Patienten müssen erfolgreich behandelt, wo – in welcher Zeitschrift – und in welcher Form (Abstract, Fallbericht, Studie) muß darüber berichtet worden sein? Was heißt Erfolg? Reicht der Nachweis eines Akuteffekts aus oder sind Langzeiterfahrungen notwendig? Das Schadenspotential der betreffenden Substanz ist in der Regel aufgeklärt, denn die Nebenwirkungen wurden im Rahmen des Zulassungsverfahrens für die bereits etablierte Indikation schon früher erfaßt. Tierversuche erübrigen sich aus dem gleichen Grund.
In der Literatur zu Sildenafil finden sich – bis einschließlich Oktober 2002 – Fallberichte (z.T. als Leserbrief) über 14 Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie (primäre PAH, thromboembolische Genese, HIV-assoziiert), deren körperliche Belastbarkeit durch orale Gabe dieser Substanz deutlich verbessert wurde, auch über einen längeren Zeitraum (bis zu 6 Monaten) [4 – 14]. Darüber hinaus wurden in drei Interventionsstudien (bei insgesamt 64 Patienten) die Akuteffekte des PDE-Hemmers auf die pulmonale Hämodynamik gemessen, z.T. im Vergleich zu oder in Kombination mit Ilomedin und Epoprostenol [15 – 17]: Im Ergebnis war die Kombination von Ilomedin und Sildenafil wirksamer als Ilomedin allein; und Sildenafil führte zu einer deutlicheren Senkung des pulmonal-vaskulären Widerstands und zu einem größeren Anstieg der arteriellen Sauerstoffspannung als Epoprostenol. Gewiß: alles offene Studien, keine Randomisierung, keine Plazebo-Kontrolle, geringe Fallzahlen, der Effekt auf das Überleben ist völlig unklar.
Diesen – unabgeschlossenen und vorläufigen – Forschungsstatus würdigt das BSG, wenn es erklärt, daß “eine Verordnung zu Lasten der Krankenkassen auch dort möglich ist, wo außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen gestatten und aufgrund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen” besteht. (Pressemitteilung Nr. 16/02 BSG). Das entscheidende Votum bei der Bewertung der neuen/angestrebten Indikation wird also einem Expertenkonsens überantwortet. Das heißt aber auch, daß mit der Verengung der Zugangsmöglichkeiten zum off-label-use das Urteil über dessen Erstattungsfähigkeit eine Sachkunde voraussetzt, die über die allgemeine ärztliche Qualifikation des MDK hinausgeht. Üblicherweise wird irgendwann nach einer Kette erfolgloser Anträge ein Sozialgerichtsverfahren angestrengt (s.o.). Hierzu werden Experten befragt. Nun kann man die Mitteilung des BSG durchaus so verstehen, als hielte es diese Zusatzinformation bereits bei der Bearbeitung des Antrages durch die Kassen für erforderlich. Man würde durch die Vorverlagerung des Expertenvotums Zeit sparen, die am Ende dem Patienten zugute kommt, so oder so.
Das Verfahren zur Beurteilung der Erstattungsfähigkeit des off-label-use zugelassener Medikamente bleibt eine Einzelfallentscheidung; das gilt zumindest für die Bedingungen 1 und 2 (“gravierende Erkrankung” und “fehlende Therapiealterative”). Über die 3. Bedingung (“wissenschaftliche Evidenz”) sollte schon auf Kassenebene eine ad-hoc zusammengesetzte Expertenkommission befinden. Deren Entscheidung müßte – wie es der Natur der Sache entspricht – über den Einzelfall hinaus gelten. Allerdings verpflichtet sich das Fachgremium zur Korrektur seines Votums bei Bedarf.
Klaus Waßermann
Literatur
[1]
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[3]
Ich folge hier im wesentlichen dem Kommentar von: Kozianka W., I. Millarg: Endlich Klarheit beim of-label-use? – Zur Pressemitteilung des Bundessozialgerichts zum Urteil vom 19.3.2002 (Az.: B1 KR 37/00 R) – Pharm. R. 2002; Heft 6, 212-216. Und: Kozianka W., I. Millarg: Der zulassungsüberschreitende Einsatz von Arzneimitteln als Leistung der gesetzlichen Krankenkassen. Pharm. R. Heft 8, 236-244 (2001).
[4]
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Übersicht
Therapie des Asthma bronchiale mit LABACS: Prinzipien – Effekte – überadditiver Synergismus – Differenzen – Perspektiven
D. Ukena und P. Schlimmer
Abstract
D. Ukena1 und P. Schlimmer2
1Medizinische Universitätsklinik, Innere Medizin V, Homburg,2Städtisches Klinikum, Merzig
Die Hinweise mehren sich, daß sowohl lang-wirksame b2-Sympathomimetika (long-acting agonists, LABA) als auch inhalative Kortikosteroide (ICS) für eine optimale Asthmakontrolle bei nahezu allen Patienten mit persistierendem Asthma notwendig sind. Zwei fixe Kombinationen, sogenannte LABACS-Inhalatoren (Formoterol/Budesonid und Salmeterol/Fluticason), sind gegenwärtig verfügbar und weisen eine bemerkenswerte antiasthmatische Wirksamkeit auf. LABA und ICS beeinflussen unterschiedliche Aspekte der pathophysiologischen Abläufe beim Asthma. Ihre Wirkungen sind komplementär, wodurch ein verbreitertes antiasthmatisches Wirkspektrum resultiert. Zwischen LABA und ICS existiert eine positive Interaktion. ICS verhindern die Down-Regulation von b-Adrenozeptoren, während b2-Sympathomimetika die molekularen Wirkmechanismen von Kortikosteroiden durch vermehrte Translokation von Glukokortikoidrezeptoren (GR) in den Zellkern verstärken. Der entscheidende Unterschied zwischen den beiden LABACS-Inhalatoren besteht darin, daß Formoterol einen raschen Wirkeintritt aufweist und ein b-Adrenozeptoragonist mit hoher intrinsischer Wirksamkeit ist, während Salmeterol einen verzögerten Wirkeintritt besitzt und ein partieller Rezeptoragonist mit nur geringer intrinsischer Wirksamkeit ist. Im Unterschied zu Salmeterol wirkt Formoterol auch in vivo protektiv gegenüber der Mediatorfreisetzung aus Mastzellen. Diese Mastzellstabilisation kann für die Protektion von Formoterol gegenüber akuten Asthma-Exazerbationen und gegenüber der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion von entscheidender Bedeutung sein. Formoterol ermöglicht bei bedarfsweiser Anwendung eine bessere Asthmakontrolle als ein kurzwirksames b2-Sympathomimetikum. Gemäß dem Asthmakontrollplan kann die fixe Kombination Formoterol/Budesonid in Abhängigkeit von der Symptomatik zusätzlich bedarfsweise eingesetzt werden.
Übersicht
Pharmakologie von Salmeterol und Formoterol, zwei lang-wirksamen b2-Adrenozeptor-Bronchodilatatoren
O.-E. Brodde
Abstract
O.-E. Brodde
Institut für Pathophysiologie und Klinik für Nephrologie, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen
Formoterol und Salmeterol sind lang-wirksame b2-Adrenozeptor-Bronchodilatoren, die – in Verbindung mit Kortikosteroiden – zur inhalativen Basismedikation einer Langzeittherapie von Patienten mit Asthma bronchiale gehören. Sie unterscheiden sich kaum in ihrer Wirkdauer; sie zeigen aber unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, deren klinische Relevanz allerdings noch unklar ist. 1. Formoterol ist ein “voller” Agonist am b2-Adrenozeptor, Salmeterol hingegen ein “partieller” Agonist. Auch wenn dies für ihre bronchodilatatorische und bronchoprotektive Wirkung nicht relevant zu sein scheint, kann die theoretische Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, daß in Gegenwart des partiellen Agonisten Salmeterol ein kurz-wirksamer b2-Adrenozeptor Agonist wie z.B. Salbutamol zur Anfallskupierung keine gute Wirkung zeigt, da in diesem Fall Salmeterol wie ein b2-Adrenozeptor Antagonist wirken würde. 2. Formoterol und Salmeterol unterscheiden sich in der Geschwindigkeit ihres Wirkeintrittes. Der Wirkeintritt von Formoterol ist rasch, der von Salmeterol langsam. 3. Formoterol und Salmeterol unterscheiden sich im Mechanismus ihrer langen Wirkdauer. Die Wirkdauer von Salmeterol scheint in erster Linie auf seine Bindung an eine “Exosite” in der Nähe des aktiven Zentrums des b2-Adrenozeptors zu beruhen, was seine konzentrationsunabhängige lange Wirkdauer erklärt. Die lange Wirkdauer von Formoterol beruht anscheinend darauf, daß es in die Lipid-Doppel-Schicht der Zellmembran in unmittelbarer Nähe des b2-Adrenozeptor-Proteins eindringt, die für Formoterol wie ein Depot wirkt. Dementsprechend ist die Wirkdauer von Formoterol konzentrationsabhängig, je höher die Konzentration, desto länger die Wirkdauer.
Standpunkt
Die bodyplethysmographische Messung des Atemwegswiderstandes in Beziehung zum intrathorakalen Gasvolumen
E. Dörp und B. Hortian
Abstract
E. Dörp und B. Hortian
Abteilung für Klinische Pathophysiologie, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Medizinische Fakultät, Universität Rostock
Der bodyplethysmographisch ermittelte Rtot-Widerstandswert ist zur Kennzeichnung der Größe des Atemwegswiderstandes in den Fällen deutlich verringerter bzw. vergrößerter ITGV-Werte ungeeignet, da in seine Berechnung die Größe des intrathorakalen Gasvolumens ITGV in reziprokem Verhältnis eingeht; große ITGV-Werte vermindern fälschlich den Resistance-Wert, während kleine ITGV-Werte denselben fälschlich vergrößern. Dieser “ITGV-Einfluß” wird eliminiert, wenn die ITGV-unabhängige spezifische Resistance Rspez gebildet wird. Sie stellt somit den “besseren” Parameter zur Einschätzung der Widerstandsverhältnisse der Atemwege dar.
