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Abstract

J. Knop

Abstract

T. Bopp¹, E. Schmitt¹, H. Jonuleit² und C. Becker²

¹Institute of Immunology, ²Department of Dermatology, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Regulatorische T-Zellen (Treg) stellen eine spezialisierte Untergruppe von T-Zellen dar, die für die Entwicklung und Beibehaltung immunologischer Toleranz eine zentrale Rolle spielt. Eine Beteiligung dieser Zellen an der Aufrechterhaltung von Toleranz gegenüber Allergenen sowie der Wiederherstellung der Toleranz durch allergenspezifische Immuntherapie gilt inzwischen als gesichert. Die Charakterisierung regulatorischer T-Zellen und die Analyse ihrer Funktion bilden derzeit einen zentralen Schwerpunkt immunologischer Forschung. Ein besseres Verständnis der Funktion dieser Zellen könnte neue Perspektiven für die Entwicklung zukünftiger Therapien bei allergischen Erkrankungen eröffnen. Dieser Übersichtsartikel stellt die beiden Subfamilien, thymusstämmige natürliche und peripher induzierte, regulatorische T-Zellen vor, und erörtert die bislang bekannten Mechanismen ihrer suppressiven Wirkung. Darüber hinaus wird der Beitrag regulatorischer T-Zellen zur allergenspezifischen Immuntherapie sowie die mögliche Verwendung dieser Zellen für zukünftige Therapien allergischer Erkrankungen diskutiert.Correspondence to:
Dr. rer. nat. T. Bopp; Institut für Immunologie, Johannes-Gutenberg-Universität, Hochhaus am Augustusplatz, D-55131 Mainz
Email: boppt@uni-mainz.de

Abstract

I. Bellinghausen und J. Saloga

Department of Dermatology, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Die Pathophysiologie atopisch-allergischer Krankheiten, wie der allergischen Rhinitis, dem Asthma bronchiale und z.T. dem atopischen Ekzem, ist sehr komplex und wird von vielen Faktoren beeinflusst. In frühen Krankheitsphasen ist sowohl im Blut als auch im Gewebe eine Dominanz von Th2-Zellen nachweisbar, wodurch allergenspezifische B-Zellen zur Produktion von IgE angeregt werden und eosinophile Granulozyten an den Entzündungsort gelockt werden. Der immunologische Mechanismus, der die meisten Menschen vor einer Allergie schützt, ist jedoch noch weitestgehend ungeklärt. Regulatorische T-Zellen (Treg) spielen dabei eine wesentliche Rolle, indem sie periphere Toleranz gegenüber Allergenen induzieren. Nach neuesten Erkenntnissen entstehen Allergien durch ein Ungleichgewicht zwischen Th1 und vor allem Th2-Zellen einerseits und Treg andererseits. Es gibt 2 Hauptgruppen von Treg: die natürlich vorkommenden, im Thymus entstehenden CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ nTreg und die induzierten iTreg wie die Tr1-Zellen. Treg weisen einen anergen Zustand auf, charakterisiert durch eine inhibierte Proliferation und reduzierte Produktion von sowohl Th1- als auch von Th2-Zytokinen. Sie sind außerdem in der Lage, die Proliferation und Zytokinproduktion weiterer peripherer T-Zellen zellkontaktabhängig zu hemmen. Tr1-Zellen sind zusätzlich durch eine erhöhte Produktion von IL-10 und TGF-b charakterisiert. Die Induktion von allergenspezifischen CD4⁺CD25⁺ IL-10- und TGFb-produzierenden Treg scheint auch bei der allergenspezifischen Immuntherapie wesentlich zum Erfolg beizutragen. In dieser Übersicht werden die neuesten Erkenntnisse der Rolle von Treg bei der Soforttypallergie zusammengefasst.Correspondence to:
Dr. rer. nat. I. Bellinghausen; Dermatologische Klinik, Johannes-Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, D-55131 Mainz
Email: bellinghausen@hautklinik.klinik.uni-mainz.de

Abstract

N. Dehzad und C. Taube

Department of Pulmonary Medicine, III. Medical Clinic, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Das allergische Asthma ist eine immunologische Erkrankung, die vor allem durch entzündliche Veränderungen in den Atemwegen und der Lunge charakterisiert wird. Trotz Weiterentwicklungen der medikamentösen Therapien ist die Prävalenz der Erkrankung weiter ansteigend. Insbesondere CD4⁺-T-Zellen und Th2-Zytokine leisten einen entscheidenden Beitrag zur Entstehung einer allergeninduzierten Atemwegsentzündung- und überempfindlichkeit und Th2-Zytokine wie Interleukin-4 oder -13 spielen eine entscheidende Rolle bei der IgE-Synthese, der Mukusproduktion sowie der Atemwegsüberempfindlichkeit. Eine Heilung der Erkrankung ist bisher aber nicht möglich. In Anbetracht der weiterhin steigenden Prävalenz sind zusätzliche Erkenntnisse für die Regulation oder mögliche Inhibition der T-Zellantwort notwendig. In diesem Zusammenhang wurden insbesondere regulatorische T-Zellen (Treg) untersucht, da diese Zellen CD4⁺-T-Zellantworten supprimieren können. In verschiedenen murinen Modellen wurde gezeigt, dass Tregs eine inhibierende Rolle bei der Sensibilisierung gegenüber einem Aeroallergen spielen. Weiterhin konnte in diesen Modellen gezeigt werden, dass die Gabe oder die Induktion von Tregs insbesondere zu einer Suppression der allergischen Atemwegsentzündung mit unterschiedlichen Effekten auf die Atemwegsüberempfindlichkeit führt. In klinischen Studien ist bei Allergikern und Asthmatikern, im Gegensatz zu gesunden Menschen, eine beeinträchtigte Funktionalität der supprimierenden T-Zellpopulation nachweisbar. In neueren Studien waren eine verminderte Anzahl und suppressive Wirkung auch bei aus der Lunge isolierten Tregs von Kindern mit Asthma zu finden. Zu möglichen therapeutischen Ansätzen, die entweder Tregs induzieren oder deren Wirkung unterstützen, zählen die Behandlung mit Kortikosteroiden und die spezifische Immuntherapie (SIT). Der Zelltransfer von ex-vivo-expandierten Tregs zur Behandlung von allergischem Asthma stellt eine weitere denkbare Möglichkeit dar, zur Zeit ist dieser Ansatz aber rein experimentell.Correspondence to:
PD Dr. med. C. Taube; III. Medizinische Klinik, Schwerpunkt Pneumologie, Johannes-Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, D-55131 Mainz
Email: taube@3-med.klinik.uni-mainz.de

Abstract

H.S. Adler, U. Frankenberg und K. Steinbrink

Department of Dermatology, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Toleranzprozesse gegen Autoantigene und unschädliche Umweltantigene sind essentiell für die Homöostase des Immunsystems. Zentrale und periphere Toleranz erfüllen diese Aufgabe unter anderen durch Deletion autoreaktiver Zellen und die Differenzierung regulatorischer T-Zellen im Thymus und in der Peripherie. Bei allergischen Krankheitsbildern wie der allergischen Kontaktdermatitis sind Toleranzmechanismen jedoch durchbrochen. Während der letzten Jahre haben das Verständnis für Effektorfunktionen und Mechanismen der Entstehung von allergischen Reaktionen sowie die Bedingungen für die Erzeugung von Toleranz beträchtlich an Umfang zugenommen. In diesem Übersichtsartikel wird die Rolle regulatorischer T-Zellen im Kontext der allergischen Kontaktdermatitis, oraler Toleranz, UV-induzierter Toleranz und Niedrigzonentoleranz gegenüber Kontaktallergenen diskutiert. Regulatorische T-Zellen (Treg) spielen eine zentrale Rolle bei der Verhinderung von Autoimmunität und bei der Kontrolle überschießender oder unangemessener Immunantworten. Im Thymus entstehen sogenannte natürliche CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺-Treg (nTreg), während in der Peripherie adaptive/induzierte Treg (iTreg) wie IL-10-sezernierende Tr1- oder TGF-b-sezernierende Th3-Zellen gebildet werden. Bei der allergischen Kontaktdermatitis sind haptenspezifische CD8⁺-T-Zellen die eigentlichen Effektorzellen der allergischen Immunreaktion. Im Mausmodell der “contact hypersensitivity” (CHS) konnte gezeigt werden, dass nTreg in vivo durch Vermittlung einer haptenspezifischen Toleranz, unter anderem durch die Produktion von IL-10, zur Kontrolle der Effektor-T-Zellen der CHS und damit der allergischen Hautreaktion beitragen. Gestützt wird dies ebenfalls durch Daten im Humansystem, die die Rolle von nTreg bei gesunden Probanden und Patienten zur Verhinderung bzw. Kontrolle der allergischen Kontaktdermatitis beschreiben. Im Rahmen der oralen Toleranz, die hauptsächlich die Reaktivität gegen Nahrungsmittelantigene und kommensale/symbiotische Bakterien kontrollieren soll, sind TGF-b-sezernierende Th3-Zellen und IL-10-produzierende nTreg und Tr1-Zellen von besonderer Wichtigkeit. Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass für die Induktion oraler Toleranz gegenüber Haptenen CD4⁺ CD25⁺-T-Zellen notwendig sind. Bei der UV-vermittelten Toleranz gegenüber Haptenen spielen IL-10-sezernierende Tr1-Zellen und ihre Interaktion mit dendritischen Zellen eine wichtige Rolle. Im Mausmodell der Niedrigzonentoleranz (LZT) gegenüber Kontaktallergenen kann sowohl durch die epikutane als auch orale Applikation von niedrigen, subimmunogenen Mengen von Haptenen eine Toleranz gegenüber Kontaktallergen induziert werden. Die Effektorzellen dieser LZT sind CD8⁺-Suppressor-T-Zellen, die die Generierung CD8⁺-Effektor-T-Zellen der CHS und damit die Entwicklung der allergischen Kontaktdermatitis verhindern. Notwendig zur Entstehung der CD8⁺-Suppressor-T-Zellen der LZT sind IL-10-produzierende regulatorische T-Zellen. Somit konnte mit Hilfe umfangreicher Untersuchungen festgestellt werden, dass verschiedene regulatorische T-Zellpopulationen wie CD4⁺CD25⁺-nTreg, IL-10-sezernierende Tr1-Zellen und CD8⁺-Suppressor-T-Zellen an Toleranzmechanismen gegenüber Kontaktallergenen beteiligt sind, und die Entwicklung einer allergischen Kontaktdermatitis kontrollieren bzw. verhindern können. Die Kenntnis der unterschiedlichen Wege und Mechanismen der Toleranzinduktion in Abhängigkeit vom Wirkort und den Eigenschaften des jeweiligen Allergens können so dazu beitragen, effektive therapeutische Strategien für die Anwendung am Menschen zu entwickeln.Correspondence to:
Dr. med. K. Steinbrink; Dermatologische Klinik, Johannes-Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, D-55131 Mainz
Email: steinbrink@hautklinik.klinik.uni-mainz.de

Abstract

J. Kissinger, M.F. Neurath und C. Becker

Institute of Molecular Medicine, Clinic of the Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Die Entstehung von Autoimmunerkrankungen basiert auf Defekten in der physiologisch erworbenen Selbsttoleranz. Unser Immunsystem hat eine Vielzahl von Strategien entwickelt, um die Entstehung von solchen Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Von besonderer Bedeutung ist dabei ein Prozess, der als negative Selektion bezeichnet wird. Während der T-Zellreifung im Thymus sterben gezielt jene T-Zellen, welche fälschlicherweise körpereigene Antigene erkennen und somit autodestruktiv wären. Andererseits sterben im Thymus jedoch auch T-Zellen, die nicht in der Lage sind, Peptid/MHC-Komplexe zu erkennen; ein Prozess, der als positive Selektion bezeichnet wird. Demzufolge haben T-Zellen, die den Thymus verlassen, zumindest eine gewisse Affinität, körpereigene Peptide spezifisch zu erkennen und sind somit auch potentiell autoreaktiv. Dies birgt die Notwendigkeit weiterer immunregulatorischer Mechanismen, um auch in der Peripherie die Vermeidung autoreaktiver Gewebsdestruktion zu gewährleisten. Die Entdeckung regulatorischer T-Zellpopulationen (Tregs), besonders die der CD4⁺CD25⁺ Tregs, bestätigt den Einfluss aktiver Mechanismen zur Erhaltung der Selbsttoleranz. Regulatorische T-Zellen supprimieren nach dem derzeitigen Stand der Forschung eine Vielzahl von immunologischen Prozessen. Die Entdeckung, dass Menschen und auch Tiere mit Defekten im FOXP3-Gen eine mehrere Organe betreffende Autoimmunerkrankung entwickeln, belegt eindrucksvoll die Rolle dieser Zellen für die immunologische Selbsttoleranz. Gegenwärtig zeichnet sich ein Modell ab, demzufolge die Selbsttoleranz eine kontrollierte Balance zwischen potentiell autoreaktiven und regulatorischen T-Zellen voraussetzt. Wenn diese Balance lokal verloren geht, können sich Autoimmunerkrankungen manifestieren. Verschiedene immunologische Mechanismen können die Immunregulation durch Tregs beeinflussen. Studien in Patienten mit Autoimmunerkrankungen, unter anderem rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Typ-1-Diabetes, haben Unterschiede in der Anzahl und Funktion regulatorischer T-Zellen gezeigt. Alternativ wird auch die Möglichkeit einer Resistenz der zu regulierenden Zellen gegenüber Tregs beschrieben. Der folgende Artikel beschreibt den Stand der Forschung zur Rolle der CD4⁺CD25⁺-regulatorischen T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen und diskutiert potentielle Therapieoptionen in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen auf der Basis regulatorischer T-Zellen.Correspondence to:
Dr. phil. C. Becker; Institut für Molekulare Medizin, Johannes-Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, D-55131 Mainz
Email: chbecker@uni-mainz.de

Abstract

K. Griewank, K. Kautz-Neu und E. von Stebut

Department of Dermatology, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany
Unser Immunsystem hat die wichtige Aufgabe, uns gegen lebensbedrohliche Infektionen mit Pathogenen (Bakterien, Viren, Pilze, aber auch Parasiten) zu schützen und uns im optimalen Fall mit einer lebenslang anhaltenden Immunität gegen diesen Erreger auszustatten. Auf der anderen Seite müssen nach Ablauf der Infektion das betroffene Gewebe repariert und eine überschießende Immunreaktion kontrolliert werden. Dies gelingt mit Hilfe eines regulatorischen Netzwerks, in dem – teils antigenspezifische – regulatorische T-Zellen (Treg) eine wichtige Rolle spielen. Die vorliegende Übersicht soll die Bedeutung von Treg für Infektionskrankheiten beispielhaft an verschiedenen, häufig vorkommenden Infektionen aufzeigen. Immunmodulation im Sinne einer Veränderung der Treg-Funktionen (Herunterregulation oder Expansion) wird langfristig unser therapeutisches Ziel sein, dennoch ist ein detailliertes Verständnis der Aufgabe von Treg im Kontext von Infektionskrankheiten wichtige Voraussetzung hierfür.Correspondence to:
PD Dr. med. E. von Stebut; Dermatologische Klinik, Johannes-Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, D-55131 Mainz
Email: vonstebu@mail.uni-mainz.de

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Jahrgang 31, No. 6/2008(Juni 2008)